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Recommandations des Comités de cancérologie (CC-AFU) et d’infectiologie (CI-AFU) de l’Association française d’urologie pour la prise en charge effets indésirables et complications du BCG

Référence : Prog Urol, 2022, 3, 32, 165-176

Résumé

Introduction

Les instillations intravésicales de BCG sont recommandées pour le traitement des tumeurs de vessie n’infiltrant pas le muscle à haut risque. Cependant, leur utilisation prolongée reste limitée par les effets indésirables (EI) ou les complications potentiellement graves qui leur sont associées. Le but de cet article était de proposer des recommandations actualisées sur le diagnostic et la prise en charge des effets indésirables ou complications des instillations intravésicales de BCG.

Matériel et méthodes

Analyse de la littérature scientifique explorée dans Medline (www.ncbi.nlm.nih.gov/) et Embase (www.embase.com/) en utilisant les mots clés MeSH suivants ou une combinaison de ces mots clés : « bladder » ; « BCG » ; « complication » ; « toxicity » ; « adverse events » ; « prevention » ; « treatment ».

Résultats

Les EI ou complications du BCG incluent des manifestations génito-urinaires et systémiques. Les complications les plus fréquentes (cystite, fièvre modérée) doivent être traitées de manière symptomatique et peuvent nécessiter un ajustement afin de permettre aux patients d’avoir le traitement par BCG le plus complet possible. Les complications graves sont rares mais doivent être rapidement identifiées en raison du risque vital. Leur prise en charge repose sur l’association de traitements antituberculeux, d’anti-inflammatoires et l’arrêt définitif du BCG.

Conclusion

La prise en charge des EI du BCG nécessite de les identifier précocement, de traiter si nécessaire de manière rationnelle et efficace et de discuter pour chaque situation la poursuite du traitement.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Recommandations des Comités de cancérologie (CC-AFU) et d’infectiologie (CI-AFU) de l’Association française d’urologie pour la prise en charge effets indésirables et complications du BCG

Guidelines from the cancer (CC-AFU) and infection disease (CI-AFU) committees of the French Association of Urology for the management of adverse events and complications of BCG

Plan

Introduction

Méthodologie

Groupe de travail

Analyse de la littérature scientifique référencée et niveau de preuve

Cible professionnelle

Patients concernés

Épidémiologie

Historique

Mécanismes d’action du BCG

Type, fréquence, chronologie, et méthodes diagnostiques des EI associés aux instillations de BCG

Impact de la souche, du schéma thérapeutique, de la dose, sur la fréquence ou le type d’EI associés aux instillations de BCG

Molécules disponibles pour le traitement des EI associés aux instillations de BCG

Prise en charge progressive et adaptée au type d’EI associé aux instillations de BCG

Déclaration de liens d’intérêts

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	Introduction

Le BCG est le traitement de référence des tumeurs de vessie n’infiltrant pas le muscle (TVNIM) de haut risque [1]. Cependant, en pratique courante, son utilisation prolongée reste limitée par les effets indésirables ou les complications qui lui sont associées [2]. Même si la littérature sur les effets indésirables (EI) ou les complications du BCG est très riche, elle est essentiellement composée de « case reports », de quelques séries rétrospectives, et de rares séries prospectives, dont l’objectif était le plus souvent l’évaluation de l’efficacité des différents schémas thérapeutiques testés [3, 4, 5, 6, 7]. À cela s’ajoute l’absence de définition uniforme des EI et des prises en charge très hétérogènes rapportée dans la littérature.

Deux hypothèses physiopathologiques ont été avancées pour expliquer ces EI ou complications :

•	une dissémination du BCG (certains auteurs ayant décrit la présence de mycobactéries viables dans les tissus infectés) ;
•	une réaction d’hypersensibilité retardée de type IV (devant la présence de granulomes épithélioïdes sans agent infectieux associé) [8].

Les EI du BCG peuvent être classés en deux grandes catégories : les EI locaux (essentiellement le syndrome irritatif vésical) ; les EI ou complications systémiques (couvrant un large spectre allant d’un syndrome pseudo-grippal±fébrile [spontanément résolutif] à l’atteinte de nombreux organes tels que le poumon et le foie [à l’origine des principaux] décès décrits dans la littérature) [8].

En 2012, une première revue du Comité de cancérologie de l’Association française d’urologie (AFU) a été publiée sur le diagnostic et la prise en charge des événements indésirables survenant au décours des instillations intravésicales de BCG pour le traitement des TVNIM [9]. Une actualisation de ses données a été demandée au groupe vessie du Comité de cancérologie de l’AFU (CC-AFU) conjointement avec le Comité d’infectiologie de l’AFU (CI-AFU). Le but de cet article est ainsi de proposer des recommandations actualisées sur le diagnostic et la prise en charge des effets indésirables ou complications des instillations intravésicales de BCG.

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	Méthodologie


	Groupe de travail

Un groupe de travail constitué de 3 membres du CC-AFU (F.A., M.R. et Y.N.) et 2 membres du CI-AFU (A.S. et F.S.) a écrit le manuscrit. Un groupe de lecture, constitué des autres membres du CC-AFU vessie, du CI-AFU (F.B.) et de CA a révisé le manuscrit dont la version finale a été approuvée par l’ensemble des auteurs.


	Analyse de la littérature scientifique référencée et niveau de preuve

Les données sur les EI de la BCG thérapie ont été explorées dans Medline (www.ncbi.nlm.nih.gov/) et Embase (www.embase.com/) en utilisant les mots clés MeSH suivants ou une combinaison de ces mots clés : « bladder » ; « BCG » ; « complication » ; « toxicity » ; « adverse events » ; « prevention » ; « treatment ». Les articles obtenus ont ensuite été sélectionnés en fonction de la combinaison des éléments suivants : méthodologie, langue de publication (anglais/français), pertinence par rapport au sujet traité et date de publication. Chaque article sélectionné a été analysé selon les principes de lecture critique pour en apprécier la qualité méthodologique et affecter un niveau de preuve.


	Cible professionnelle

La cible essentielle est représentée par l’ensemble des chirurgiens urologues. Toutefois, ces recommandations s’adressent aussi à tout autre médecin susceptible de participer à la prise en charge des patients recevant des instillations intravésicales de BCG ainsi qu’à tous les intervenants (secrétaires, soignants, médecin généraliste, urgentiste) impliqués dans l’organisation et la continuité des soins de cet acte.


	Patients concernés

Tout patient pour qui la réalisation d’instillations intravésicales de BCG est indiquée.

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	Épidémiologie

En France, 13 074 cas de cancer de la vessie ont été nouvellement diagnostiqués en 2018 et responsables de 5335 décès spécifiques (InVs 2018). Environ 75 % des tumeurs vésicales sont découvertes au stade n’infiltrant pas le muscle, suivant la répartition suivante : 56 % de Ta, 41 % de T1 et 3 % de CIS. Environ 55 % sont des tumeurs de haut grade [10]. Ainsi, plus de 55 % des TVNIM sont classées comme des TVNIM de haut risque d’évolution et doivent être traitées par des instillations complémentaires de BCG [1]. Le contingentement du BCG de ces dernières années a nécessité la réorganisation de la prescription de BCG permettant d’estimer le nombre de doses délivrées par mois à 9500 en France (source MEDAC).

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	Historique

Le Bacille de Calmette-Guérin (BCG) est une immunothérapie utilisée à la fois pour lutter contre la tuberculose et le cancer de la vessie. Dès la fin des années 1970, Morales et al. ont observé que les instillations intravésicales de BCG associées à des injections intradermiques permettaient une survie sans récidive dans le cancer de la vessie proche de 22,6 mois [11]. Les travaux de Lamm ont par la suite montré qu’un traitement d’entretien sous la forme d’une instillation à 3 mois de l’induction puis tous les 6 mois pendant 3 ans améliorait la survie sans récidive de 41 mois [3]. Néanmoins, l’intensification du traitement intravésical de BCG était associée à une augmentation de la toxicité qui avait conduit à l’arrêt du traitement d’entretien chez plus de 80 % des patients. Au cours des 20 dernières années, des essais cliniques évaluant une réduction de la dose ou de la durée du traitement d’entretien, ont été conduits dans l’objectif de limiter la toxicité tout en maintenant l’efficacité oncologique [12, 13]. Malheureusement, aucun de ces essais cliniques n’a pu atteindre des résultats oncologiques aussi convaincants que ceux rapportés dans l’essai de Lamm, si bien que 20 ans après, ce schéma d’entretien fait toujours référence pour le traitement des TVNIM de haut risque [1, 14].

En parallèle, des moyens d’information, de prise en charge des effets secondaires et de prophylaxie médicamenteuse ont été développés pour limiter la toxicité et permettre à un maximum de patients de terminer les 3 ans de traitement [15]. Ces efforts semblent probants puisque dans les essais cliniques plus récents, seulement 7 à 20 % des patients arrêtaient le traitement d’entretien à cause des effets indésirables [7, 16].

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	Mécanismes d’action du BCG

Si la dose et la fréquence des instillations de BCG ont été décidées initialement de façon arbitraire, l’étude de la réponse immunitaire a montré qu’elle était maximale après 4 semaines d’instillation de BCG chez les sujets immunisés et 6 semaines chez les non immunisés [17]. Cette réponse fut également décrite comme transitoire (durée de moins de 6 mois) mais activable par une nouvelle exposition au BCG [18].

De nombreuses étapes sont nécessaires pour obtenir une réponse immunitaire antitumorale efficace. De façon schématique, Hodge les a regroupées sous la forme du « engage, expand, enable » : le système immunitaire organise la réponse immunitaire antitumorale en engageant puis multipliant les cellules effectrices dans le microenvironnement [19, 20].

Bien que le mécanisme d’action de la souche atténuée du Mycobacterium bovis dans le cancer de la vessie ne soit pas complètement compris, les études précliniques et cliniques ont permis d’identifier des étapes clés de cette réponse antitumorale immunitaire :

•	l’adhésion du BCG aux cellules urothéliales est la première étape nécessaire à la réponse antitumorale. Ce mécanisme a été peu étudié chez l’homme. Il semblerait que la fibronectine présente dans la sous-muqueuse, dans la membrane basale de l’urothélium puisse fixer le BCG par la FAP (fibronectine protein attachment ) surtout lorsque celle-ci est exposée dans la lumière vésicale après la RTV [21, 22] ;
•	l’internalisation du BCG par les cellules tumorales entraîne une activation des cellules présentatrices d’antigènes qui provoque le relargage de cytokines (IL-6, TNFα) et de chémokines ;
•	ces médiateurs permettent un recrutement des cellules effectrices de l’immunité innée telles que les granulocytes, les lymphocytes CD4+ et CD8+, les macrophages et les cellules NK. Ainsi, la réponse immunitaire innée est activée ;
•	par la suite la réponse immunitaire adaptative de type Th1 médiée par les complexes majeurs d’histocompatibilité de classe II et les lymphocytes T CD4+ est activée, conduisant à la production de cytokine (IL2, IFN) [23]. C’est cette réaction immunitaire qui sera à l’origine des effets indésirables précoces et le plus souvent transitoires (moins de 7jours) locaux (cystite immunologiques), ou généraux (syndrome grippal avec hyperthermie mineure à modérée rapidement résolutive).

Après l’instillation, le BCG peut toutefois persister dans les urines ou dans la paroi vésicale de quelques jours à près de deux ans [24]. Une évaluation systématique a montré que 27 % des ECBU étaient positifs au BCG lors d’un contrôle 7jours après instillation, et que 4,2 % à 37,5 % des biopsies vésicales restaient positives pour le BCG à 12 et 24 mois [25]. De la même façon, près de 13 % des PCR à la recherche de BCG sur sang périphérique réalisée 2heures après instillations peuvent être positives (ce chiffre pouvant passer à 75 % en cas d’effet indésirable systémique sévère) [26].

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	Type, fréquence, chronologie, et méthodes diagnostiques des EI associés aux instillations de BCG

L’analyse de la littérature ne retrouve pas de consensus concernant la définition ou la classification des EI du BCG, même si une classification a été proposée et utilisée dans plusieurs études randomisées [4, 15, 27, 28, 29]. Le but de cette classification était de hiérarchiser en 4 classes les EI du BCG afin de rationaliser la prise en charge thérapeutiques (Tableau 1).

En conséquence, la fréquence des EI ou complications rapportées est, elle aussi, très variable dans la littérature. Cette situation s’explique aussi par des séries publiées avec des schémas de traitement différents, parfois des doses différentes, ou encore des souches de BCG différentes (même si ce dernier point reste discuté) [4, 5, 6, 29, 30, 31, 32, 33].

Nous pouvons cependant classer les EI en quatre grands groupes en fonction de leur fréquence d’apparition :

•	les EI les plus fréquents (60 à 80 % des patients instillés). Ce sont des effets indésirables le plus souvent locaux (63 à 75 %) [5, 6]. Ils constituent un syndrome irritatif vésical (véritable cystite immunologique) associant pollakiurie, dysurie, impériosités, brûlures mictionnelles, douleurs sus-pubiennes. Un syndrome pseudo-grippal peut aussi être présent, avec une température inférieure à 38,5°C. Ces effets indésirables étaient classés de type I (moins de 48h) ou de type II (plus de 48h mais moins de 7jours) et concernaient près de 80 % des patients [4] ;
•	les EI moyennement fréquents (20 à 40 % des patients instillés). Nous trouvons dans ce groupe, les hématuries rapportées chez 22 à 24 % des patients [6, 34] et les EI systémiques modérés 31 % à 39 % (syndrome grippal modéré avec température comprise entre 38,5°C et 39°C) [5, 6] ;
•	les EI peu fréquents (7 à 20 % des patients instillés). Il s’agit le plus fréquemment d’EI systémiques à type de syndrome grippal plus marqué, notamment avec une température supérieure à 39°C présente chez 11 à 24 % des patients [34]. En utilisant la classification de Saint et al., 7 à 20 % des patients présentaient des EI de classe III (associant des syndromes grippaux plus sévères (soit en température soit en durée) et des cystites immunologiques évoluant plus de 7jours) [4]. La particularité de ces EI est la difficulté que va rencontrer le praticien pour poursuivre le traitement par le BCG ;
•	les EI rares (moins de 5 %). Ces EI doivent être considérés comme de réelles complications du BCG. Il s’agit des complications systémiques (hépatite, miliaire, pancytopénie, bactériémie, CIVD, infection sur prothèse), des complications locorégionales graves (orchiépididymite, abcès scrotal, abcès sur prothèse). Certaines de ces complications peuvent conduire au décès du patient [34, 35].

Les EI ou complications du BCG peuvent se manifester très précocement (quelques heures après l’instillation) mais aussi plusieurs années après (jusqu’à 17 ans dans la littérature) [36]. Les complications systémiques graves se manifestent le plus souvent dans la semaine suivant l’instillation [8]. Les localisations des complications systémiques sont multiples : poumon, foie, os, œil, articulation, rein, cœur, aorte, prostate, vessie, organes génitaux externes (OGE), cerveau, peau. Certaines de ces complications sont liées à une diffusion systémique du BCG (hépatite, miliaire pulmonaire), d’autres à des réactions d’hypersensibilité (peau, articulations, œil). Ces deux mécanismes entraînent des prises en charge thérapeutiques très différentes. Parmi les atteintes systémiques graves, l’atteinte foie-poumon est la plus fréquente et représente près de 35 % des EI graves systémiques. Parmi les EI locaux graves, l’atteinte du bloc vessie-prostate et des OGE est la plus fréquente, et représente près de 24 % des EI graves locaux (Tableau 2, Tableau 3).

Dans les EI graves systémique ou locaux, le diagnostic bactériologique est difficile, mais plus les complications sont systémiques, plus les chances d’avoir un diagnostic bactériologique sont importantes. Le rendement des examens diagnostiques a été estimé à 25,3 % pour la recherche de BAAR à l’examen direct, 40,9 % pour la mise en culture des prélèvements, 41,8 % (52,5 % pour les publications après 2000) pour la biologie moléculaire (PCR) [8]. Ce dernier examen peut donc être considéré comme un standard diagnostic (rapide et possédant le meilleur rendement). Si la recherche de BAAR sur les ponctions biopsies est fréquemment négative, la présence de granulomes épithélioïdes est mise en évidence dans 86,3 % des cas. Pour les localisations autres que la vessie et la prostate, ce résultat anatomopathologique a valeur d’orientation positive pour valider une complication liée au BCG (ex : biopsie hépatique) [8, 23].

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	Impact de la souche, du schéma thérapeutique, de la dose, sur la fréquence ou le type d’EI associés aux instillations de BCG

Même s’il existe des différences génétiques entre les souches de BCG (pouvant constituer une explication à des réponses immunologiques différentes dans les modèles in vitro ), à ce jour, aucune différence d’EI n’a été prouvée entre les différentes souches de BCG [37]. La littérature reste cependant peu documentée, essentiellement rétrospective [3, 31], en dehors d’une étude randomisée prospective comparant les BCG souche Connaught et souche Tice (Schéma 6 instillations). Dans ce travail, il n’existait pas de différence pour les EI locaux ni systémiques [33].

L’intérêt des traitements d’entretien pour prévenir la récidive et la progression tumorale a été validé en 2000 à la suite des travaux de Lamm [3]. Malheureusement, comparativement au schéma d’induction seul, cet entretien a été associé à une majoration du risque de rencontrer des EI sévères (Classe III), et à devoir arrêter le traitement au cours de l’entretien [4]. Seuls 10 à 34 % des patients semblent pouvoir recevoir l’ensemble des 27 instillations programmées [3, 4, 5, 6, 7, 38, 39]. Les pics d’EI de classe III étaient rapportés à la fin de la cure d’induction (I6) et des deux premiers traitements d’entretien (I9 et I12) [4]. D’autres études ont confirmé depuis que la plupart des arrêts de traitement liés aux EI se situaient à la fin de la cure d’induction et lors des deux premiers cycles d’entretien [5, 6].

Dans les séries historiques utilisant des protocoles de 6 instillations (ou 6+6), il avait été démontré que l’utilisation d’une demie ou d’un tiers de dose diminuait la fréquence des EI locaux et systémiques [7, 32]. Une étude contemporaine randomisée (utilisant le schéma d’entretien de Lamm) n’a pas confirmé l’intérêt du 1/3 de dose pour diminuer la fréquence des EI [6, 12]. Enfin, l’utilisation en 1/3 de dose d’un schéma accéléré d’entretien tous les 3 mois semble associée à une augmentation des EI majeurs, et ne peut être recommandée [28, 29].

Retenons, même s’ils n’ont pas fait l’objet d’études spécifiques, que parmi les points essentiels à la prévention des EI : il faut respecter les contre-indications aux BCG ; favoriser la formation et l’expertise des équipes ; favoriser l’information du patient et de son médecin traitant aux potentiels EI.

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	Molécules disponibles pour le traitement des EI associés aux instillations de BCG

Traitement symptomatique : antalgiques, antispasmodiques, antipyrétiques, peuvent être utilisés de manière non spécifique lorsqu’il s’agit d’anticiper ou de traiter un EI systémique ou local lié au BCG et de faible gravité (Classes I et II).

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), inhibent la cyclo-oxygénase 2 (enzyme induite par l’IL2 et le TNF) qui métabolise l’acide arachidonique en prostaglandine, messager central de l’inflammation dans la réponse immune innée contre le BCG [40]. Ils peuvent être indiquées dans le traitement des EI locaux de classe III (cystite immunologique sévère persistante après j7) dans le traitement de certaines réactions immunoallergiques liées à la BCG thérapie (arthralgies, rash cutané) [41, 42].

Les glucocorticoïdes ont un effet anti-inflammatoire par le biais de leur liaison au récepteur des glucocorticoïdes du cytoplasme cellulaire qui active l’expression de gènes anti-inflammatoires, principalement celui de la lipocortine, et réprime celle de gènes pro-inflammatoires dont celui de l’IL2 et de l’interféron gamma. Ils inhibent la prolifération des lymphocytes T par deux mécanismes : l’inhibition de NFkB, facteur de transcription impliqué dans l’homéostasie des lymphocytes T, et l’induction de l’apoptose des lymphocytes T immatures [43] (Encadré 1). Pour le traitement des réactions systémiques et les réactions d’hypersensibilité liées au BCG, la littérature rapporte l’efficacité de la corticothérapie à 0,5–1mg/kg/j de 10 à 15jours en complément de l’antibiothérapie dans de nombreux cas cliniques [44].

Encadré 1

Recommandation de prescription d’une corticothérapie de courte durée.

Sur une durée brève, de 10 à 15jours suivant les références, il est possible d’instaurer et d’arrêter une corticothérapie avec un risque modéré d’effets secondaires. Les règles suivantes doivent néanmoins être respectées :

•	à la mise en route, examen clinique et interrogatoire, mais pas de bilan biologique ;
•	pas de traitement adjuvant ;
•	durée de traitement de 10 à 15jours maximum ;
•	glucocorticoïdes de demi-vie brève : prednisone, prednisolone ou méthylprednisolone ;
•	en une prise unique le matin ;
•	0,5 à 1mg/kg du premier au dernier jour.

Le traitement anti-BCG a pour but un effet bactéricide contre le BCG, afin de contrôler les mécanismes infectieux sous-jacents aux EI. La sensibilité du BCG aux différents antibiotiques a été testée in vitro. Le BCG est résistant naturellement au pyrazinamide, à la cyclosérine, aux bêtalactamines, aux macrolides, aux nitrofuranes et au triméthoprime. En revanche, le BCG est sensible aux autres antituberculeux (isoniazide, rifampicine et éthambutol), à certains aminosides (amikacine et streptomycine en cas d’infection systémique et gentamicine pour une diffusion urinaire), à la moxifloxacine (fluoroquinolone). Récemment, des cas de faible niveau de résistance à l’isoniazide ont été rapportés avec nécessité d’adjoindre une fluoroquinolone à la thérapie antituberculeuse [45] (Encadré 2).

Encadré 2

Recommandation de prescription d’un traitement antituberculeux.

Le traitement antituberculeux préconisé pour le traitement des EI de la BCG thérapie associe l’isoniazide (5mg/kg/j; dose maximale 300mg/j), la rifampicine (10mg/kg/j; dose maximale 600mg/j) et l’éthambutol (20mg/kg/j; dose maximale 2g/j) en respectant les règles suivantes :

•	administration per os, en une prise unique, le matin à jeun. Supplémentation en vitamine B6 pour limiter le risque de neuropathie périphérique liée à l’isoniazide ;
•	dosage pré-thérapeutique des transaminases hépatiques et numération formule sanguine et plaquettaire, répété à j7, j15, j30 et j60 en raison de la toxicité hématologique de la rifampicine et hépatique de l’isoniazide. Toxicité hépatique potentialisée par l’administration conjointe de rifampicine. Interruption du traitement en cas d’élévation des transaminases hépatiques>6 fois la normale ;
•	surveillance ophtalmologique avec champ visuel et examen de la vision des couleurs en début de traitement et tous les 2 mois pendant la durée du traitement en raison de la toxicité de l’éthambutol avec possibilité d’une névrite optique rétrobulbaire retardée ;
•	surveillance des interactions médicamenteuses, notamment avec les traitements antivitamine K ;
•	coloration orangée des urines et des selles par la rifampicine permettant de contrôler l’observance du traitement ;
•	durée du traitement : trithérapie (isoniazide, rifampicine et éthambutol) pendant 2 mois puis bithérapie (isoniazide et rifampicine) pendant 4 mois.

Sur la base des éléments précédemment décrits, différentes recommandations thérapeutiques ont été proposées [1, 46, 47]. Ces recommandations n’ont pas un niveau de preuve élevé car elles reposent sur des avis d’experts en l’absence d’étude randomisée ou de large étude observationnelle.

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	Prise en charge progressive et adaptée au type d’EI associé aux instillations de BCG

La prise en charge des EI ou complications du BCG répond à plusieurs principes généraux :

•	identifier précocement ;
•	traiter (si besoin) précocement, rationnellement et efficacement ;
•	discuter de la poursuite du traitement par BCG.


	EI de classe I

EI de classe I avec signes systémiques (exemple : fièvre entre 38°C et 38,5°C) et locaux (cystite inflammatoire de moins de 48h suivant l’instillation). Les patients appellent rarement pour ces EI, s’ils sont bien expliqués et anticipés. Il est proposé une poursuite du BCG et un traitement symptomatique si besoin par phloroglucinol 80mg×6/j, phénazopyridine 100mg×3/j, ou anti-inflammatoire non stéroïdien. Les symptômes du bas appareil urinaire à type de pollakiuries, urgenturies, dysurie, hématurie sont les EI les plus fréquents après instillations de BCG et concernent près d’un patient sur 4 [48]. Ces symptômes sont considérés comme la conséquence de la stimulation immunitaire et de la réponse inflammatoire associée. Ils régressent spontanément dans la plupart des cas. L’augmentation de la diurèse par hyperhydratation est souvent conseillée afin de favoriser l’élimination des mycobactéries, malgré l’absence de preuve scientifique. En cas de persistance des symptômes ou de gêne importante pour le patient, les traitements antalgiques, antispasmodiques et anticholinergiques sont utilisés de manière empirique. À l’exception de l’oxybutinine qui a montré une absence d’efficacité [49], aucun traitement n’a été comparé à un placebo dans cette indication.


	EI classe II

EI classe II systémiques (exemple : fièvre supérieure à 38,5°C moins de 48h sans altération de l’état général) et locaux (cystite inflammatoire de moins de 7jours). Il est proposé une poursuite du BCG et un traitement symptomatique si besoin (cf. ci-dessus).


	EI de classe III

Les complications systémiques du BCG sont rares (3–7 %) mais potentiellement graves. Elles incluent les réactions systémiques au BCG, les infections d’organes à BCG en dehors de l’appareil génito-urinaire et les réactions immunoallergiques. Elles peuvent se manifester par une grande variété de tableaux cliniques, dans des délais allant de quelques jours à plusieurs mois après l’instillation de BCG [50].

Une réaction systémique transitoire au BCG (fièvre≤38,5°C, myalgies, sensation de malaise) est un EI très fréquent qui doit être traité de manière symptomatique.

Classe III A systémique (exemple : fièvre>38,5°C pendant plus de 48h)

Les instillations de BCG sont suspendues avec mise en place d’un traitement symptomatique (antipyrétique). Une fièvre de plus de 39,5°C pendant au moins 12heures, une fièvre de plus de 38,5°C pendant au moins 48heures et une aggravation de l’état général nécessitent une hospitalisation en raison du risque vital potentiel en cas de progression (risque de coagulation intravasculaire disséminée et de collapsus vasculaire). Une évaluation approfondie du patient est nécessaire pour éliminer une autre cause de fièvre : réalisation d’examens complémentaires bactériologiques (ECBU et hémocultures, qui n’ont qu’exceptionnellement permis d’objectiver le BCG), biologiques (transaminases) et radiologiques (imagerie pulmonaire). Sous couvert d’une décision collégiale (urologue, infectiologue), notamment en cas de suspicion d’atteinte d’organe, il sera discuté une antibiothérapie anti-BCG par isoniazide 5mg/kg/j (avec supplémentation en vitamine B6), rifampicine 10mg/kg/j et éthambutol 20mg/kg/j associé à une corticothérapie à 0,5–1mg/kg/j, intraveineuse puis per os. La durée recommandée du traitement antituberculeux est de 6 mois (isoniazide+rifampicine+éthambutol pendant 2 mois, puis isoniazide+rifampicine pendant 4 mois). Dans cette situation, les instillations de BCG seront arrêtées définitivement.

Classe III A allergique et pathologies immuno-induites

Parmi ces manifestations, les plus fréquentes sont les arthralgies, les polyarthrites et le rash cutané [44, 51, 52]. Les instillations de BCG sont suspendues jusqu’à disparition des symptômes. Il est proposé un traitement anti-inflammatoire (AINS±corticothérapie [0,5–1mg/kg/j]) et antihistaminique. En première intention, il n’y a pas d’indication à une antibiothérapie anti-BCG. La reprise du BCG sera discutée en fonction de la balance risque bénéfice.

Classe III B locaux (exemple : signes locaux supérieurs ou égal à 7jours et cystite)

Les instillations de BCG sont suspendues jusqu’à résolution des symptômes. Un traitement symptomatique par AINS voire une corticothérapie 0,5–1mg/kg/j pourra être initiée. La reprise des instillations sera mise en balance avec un arrêt définitif du BCG devant la difficulté à contrôler dans les 15jours ces EI locaux. Dans l’étude ITB01, il a été montré la possibilité de prévenir ces EI locaux de classe III par 200mg d’ofloxacine administrés 6h et 18h après la première miction suivant l’instillation [15]. Cependant l’utilisation curative des fluoroquinolones en situation d’EI de classe III B locaux, n’a jamais été démontrée. En outre, l’utilisation d’une fluoroquinolone en monothérapie risque de sélectionner des souches bactériennes mutantes résistantes. En cas d’absence de résolution après 15jours de traitement sera discutée une antibiothérapie anti-BCG (sous couvert d’une décision collégiale [urologue, infectiologue]), étayée par des examens paracliniques (microbiologie, anatomopathologie).

Classe III B (signes régionaux : exemple orchite, prostatite)

Au cours des instillations le BCG peut coloniser la prostate, les vésicules séminales et remonter plus rarement jusqu’à l’épididyme.

En cas d’orchite

Les instillations de BCG sont suspendues. En cas de survenue des symptômes dans les 48 premières heures après l’instillation, les bactéries responsables sont le plus souvent des bacilles à Gram négatif alors que le BCG a été mis en évidence en cas de symptômes plus tardifs [53]. Une antibiothérapie probabiliste par ceftriaxone est indiquée. Un traitement chirurgical local peut-être nécessaire. Il sera intéressant de tenir compte du résultat microbiologique et anatomopathologie de la chirurgie pour discuter de l’éventualité d’une antibiothérapie anti-BCG [44]. En cas de persistance des symptômes après 48h–72h de traitement, une corticothérapie à 0,5–1mg/kg/j peut être associée pendant 15jours maximum en l’absence d’abcédation. En cas d’orchi-épididymite tuberculeuse avérée, une antibiothérapie anti-BCG par isoniazide 5mg/kg/j (avec supplémentation en vitamine B6), rifampicine 10mg/kg/j et éthambutol 20mg/kg/j sera prescrite. La durée recommandée du traitement antituberculeux est de 6 mois. (isoniazide+rifampicine+éthambutol pendant 2 mois puis isoniazide+rifampicine pendant 4 mois). Dans cette situation, les instillations de BCG seront arrêtées définitivement.

En cas de prostatite

La prostatite granulomateuse, définie par la présence de lésions histologiques spécifiques (granulome épithélioïde gigantocellulaire associé ou non à une nécrose caséeuse), est très fréquente après BCG, avec une incidence de 40 % à 80 % selon les séries [54]. Elle est le plus souvent asymptomatique avec simplement une élévation du PSA qui se normalise à l’arrêt des instillations [55] :

•

en l’absence de symptômes, pas de traitement ;

•

en cas de forme paucisymptomatique, la prise en charge est celle d’une Classe III B locaux ;

•

en présence de symptômes infectieux avec fièvre, pouvant justifier une hospitalisation selon leur gravité :

∘

il faut éliminer une infection à agent infectieux conventionnels (ECBU et recherche de BCG urinaire [microbiologie et recherche sur milieu spécifique]),

∘

si une infection conventionnelle a été éliminée, les instillations de BCG sont suspendues. Il faut envisager le diagnostic de prostatite granulomateuse avec illustration histologique. Une antibiothérapie anti-BCG sera mise en place en cas de prostatite granulomateuse avérée (isoniazide 5mg/kg/j (avec supplémentation en vitamine B6), rifampicine 10mg/kg/j et éthambutol 20mg/kg/j). La durée recommandée du traitement antituberculeux est de 6 mois (isoniazide+rifampicine+éthambutol pendant 2 mois, puis isoniazide+rifampicine pendant 4 mois). Il est possible d’y associer une corticothérapie à 0,5–1mg/kg/j pendant 15jours maximum après avoir éliminé un abcès. Les instillations de BCG seront arrêtées définitivement.


	Classe IV (elle correspond aux disséminations)

Les instillations de BCG sont arrêtées définitivement. Il est difficile de distinguer une infection au BCG d’une réaction immunitaire au BCG, car les symptômes sont très similaires au début. Les signes caractéristiques d’une infection sont le développement d’une miliaire pulmonaire, une hépatite granulomateuse, des anomalies du bilan biologique hépatique (en particulier une élévation de la phosphatase alcaline), une défaillance d’organe (en dehors de l’appareil génito-urinaire). Une dissémination du BCG peut être potentiellement fatale. En cas de suspicion d’infection systémique, une prise en charge multidisciplinaire doit être envisagée (maladies infectieuses, réanimation) afin de discuter une antibiothérapie anti-BCG (isoniazide 5mg/kg/j (avec supplémentation en vitamine B6), rifampicine 10mg/kg/j et éthambutol 20mg/kg/j associée à des corticoïdes d’action rapide à dose élevée). La durée recommandée du traitement antituberculeux est de 6 mois (isoniazide+rifampicine+éthambutol pendant 2 mois puis isoniazide+rifampicine pendant 4 mois). Bien que les symptômes d’une infection systémique par le BCG ne soient pas différents de ceux de la tuberculose, le patient n’a pas besoin d’être isolé.

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	Conclusion

Malgré son efficacité indéniable sur les tumeurs de vessie non infiltrantes à haut risque, l’utilisation prolongée du BCG peut être difficile en pratique courante en raison de ses effets indésirables. Les complications les plus fréquentes (cystite, fièvre modérée) doivent être traitées de manière symptomatique et peuvent nécessiter un ajustement afin de permettre aux patients d’avoir le traitement par BCG le plus complet possible. Les complications graves sont rares mais doivent être rapidement identifiées en raison du risque vital. Leur prise en charge repose sur l’association de traitements anti-BCG, les anti-inflammatoires et l’arrêt définitif du BCG.

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	Déclaration de liens d’intérêts

M. Rouprêt et Y. Neuzillet ont été membres du board scientifique du laboratoire Sanofi-Pasteur.

Les autres auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Tableau 1 - Classification des effets indésirables selon Saint et al. [4].

Classe I	Classe II	Classe III	Classe IV
Classe IA Signes généraux Syndrome grippal >2h et<48h T°C ≥38°C et<38,5°C Douleurs musculaires < Grade 3 Asthénie < Grade 3	Classe IIA Signes généraux Syndrome grippal ≥48h et<7jours T°C ≥38,5°C et<48h ≥39,5°C et<12h Douleurs musculaires =Grade 3 (nécessitant des antalgiques intraveineux) Asthénie =Grade 3 (affectant les activités de la vie quotidienne) Arthralgie <Grade 3 (nécessitant des antalgiques intraveineux)	Classe IIIA Signes généraux Syndrome grippal ≥7jours T°C ≥38,5°C et>48h ≥39,5°C et>12h Réactions allergiques Grade 1 : œdème Grade 2 : bronchospasme régressif sous traitement per os Grade 3 : bronchospasme régressif sous traitement parentéral Grade 4 : choc anaphylactique Rash cutané Grade 1 : érythème Grade 2 : Desquamation sèche prurit ou vésicule Grade 3 : desquamation suintante ou ulcération Grade 4 : dermite exfoliatrice avec nécrose cutanée Arthrites Uvéite iridocyclite	Collapsus cardiovasculaire Détresse respiratoire aiguë CIVD Hépatite Grade 1 : transaminases 1,2–2,5×normale Grade 2 : transaminases 2,6–5×normale Grade 3 : transaminases 5–10×normale Grade 4 : transaminases>10×normale Septicémie Miliaire Infection vasculaire Infection de prothèse
Classe IB Signes locaux >2h et<48h Cystite Pollakiurie nocturne >2 et<5 mictions/nuit Pollakiurie diurne >6 et<20 mictions/jour Impériosité mictionnelles <Grade 3 Hématurie <Grade 3 Brûlure mictionnelles <Grade 3 Fuites fin de miction <Grade 3 Dysurie <Grade 3	Classe IIB Signes locaux ≥48h et<7jours Cystite Pollakiurie nocturne ≥5 mictions/nuit Pollakiurie diurne ≥20 mictions/jour Impériosité mictionnelles =Grade 3 (nécessitant des narcotiques) Hématurie =Grade 3 (nécessitant une transfusion/chirurgie) Brûlure mictionnelles =Grade 3 (nécessitant des antalgiques intraveineux) Fuites fin de miction =Grade 3 (affectant la vie quotidienne malgré le port de protections) Dysurie =Grade 3 (nessitant des antalgiques intraveineux/catherisme)	Classe IIIB Signes locaux ≥7jours Cystite
Signes régionaux Douleurs sus-pubiennes isolées <Grade 3 Douleur rénale isolées <Grade 3 Douleur péri-anales <Grade 3 Constipation <Grade 3	Signes régionaux Douleurs sus-pubiennes =Grade 3 (nécessitant des antalgiques intraveineux) Douleur rénale isolées =Grade 3 (nécessitant des antalgiques intraveineux) Douleur péri-anales =Grade 3 (nécessitant des antalgiques intraveineux) Constipation =Grade 3 (fécalome nécessitant une évacuation manuelle)	Signes régionaux Prostatite Épididymite Orchite Abcès rénal Sténose urétrale

Tableau 2 - Prise en charge des complications génito-urinaires.

Symptômes	Traitement	Ajustement du BCG
Cystite<48h (Classe IB Locaux)	Traitement symptomatique (phloroglucinol, anticholinergiques, AINS)	Poursuite du BCG
Cystite≥48h et<7jours (Classe IIB locaux)	Traitement symptomatique (phloroglucinol, AINS)	Poursuite du BCG Mesures de prévention
Cystite≥7jours (Classe IIIB locaux)	Traitement symptomatique (phloroglucinol, anticholinergiques, AINS) ±corticothérapie	Suspension du BCG ±Arrêt définitif du BCG
Prostatite granulomateuse symptomatique avec fièvre	Traitement anti-BCG (isoniazide+rifampicine+éthambutol) ±corticothérapie	Arrêt définitif du BCG
Orchiépididymite à germes urinaires	ATB probabiliste (ceftriaxone)	Suspension du BCG
Orchiépididymite à BCG (Classe IIIB régionaux)	Traitement anti-BCG (isoniazide+rifampicine+éthambutol) ±corticothérapie	Arrêt définitif du BCG

Tableau 3 - Prise en charge des complications systémiques.

Symptômes	Traitement	Ajustement du BCG
Fièvre≤38,5°C pendant moins de 48h (Classe IA) Fièvre>39,5°C pendant moins de 12h (Classe IIA)	Traitement symptomatique	Poursuite du BCG
Fièvre>39,5°C pendant plus de 12h ou>38,5°C pendant plus de 48h (Classe IIIA)	Bilan infectieux approfondi Traitement antituberculeux (isoniazide+rifampicine+éthambutol) ±Corticothérapie	Arrêt définitif du BCG
Sepsis grave à BCG (Hépatite, Miliaire, Septicémie, CIVD, atteinte osseuse) (Classe IV)	Traitement antituberculeux (isoniazide+rifampicine+éthambutol) Corticothérapie forte dose	Arrêt définitif du BCG
Arthralgie/rash cutané (Classe IIIC)	AINS Antihistaminiques	Suspension du BCG

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