English version

	Diagnostic approach

According to the last CLAFU recommendations, blood and urinary tests (Table 1) are recommended initially to identify risk factors of urinary stone disease and to give relevant dietary advice with the aim of avoiding/limiting recurrences. In some cases, the results may suggest a previously unknown hormonal cause that requires specific analyses in the second phase. The reference values and risk thresholds of this laboratory work-up are listed in Table 2.

The reference values for the initial laboratory work-up are listed in Table 2.

The 24-hour urinalysis is very useful to quantify the daily fluid intake, which is usually estimated very imprecisely. The interpretation of the diuresis requires prior validation of the sample to confirm that it corresponds to a full 24-hour collection. An easy test in current practice is to check that the measured urine creatinine corresponds to the theoretical expected value. The amount of creatinine excreted in the urine per day is relatively stable because it depends mainly on muscle mass and little on diet [7]. Reference values have been established for healthy individuals and patients with varying severity of chronic kidney disease, with urine creatinine values generally in the range of 0.1 to 0.2mmol/kg/day.

Urine collection is validated if:

Fluid intake quantification is usually reliable (in the absence of significant extra-renal losses that should be investigated during the clinical interview, i.e. presence of diarrhea or significant sweating), due to kidney adjustment few hours after liquid intake (70–80% of the intake is excreted within 4hours).

The interpretation of the 24-hour urine test also provides qualitative information on the dietary intake:

NaCl intake (g/day)=urine Na⁺/17 (in mmol/day).

The recommended dietary protein intake is 0.7–1gram/day and can be estimated with the formula:

The presence of significant amounts of urates in urine will suggest the intake of cold meats if the concentrations of sodium and urea are high, or excessive intake of fructose in the opposite case.

A software to interpret the 24-hour urine results is available on the AFU website.²

Information for patients on how to collect urine during the 24-hour period is available and can be downloaded from the AFU website.³

The analysis of a stone is based on the morphological evaluation of the whole stone or fragments and on the infrared spectrophotometric study of the powdered stone. Sampling a fragment in the stone center or periphery allows identifying different components that may indicate different stone formation processes. The stone morphological analysis provides essential information on the stone formation, as demonstrated by Dr. Michel Daudon who established a classification system that is currently used in several countries. If this morphological analysis is not possible in the laboratory (e.g. in case of stone dusting), the endoscopic description of papillary abnormalities and the stone must be performed by the urologist during the intervention.

The stone morphological-compositional analysis allows distinguishing several contexts that can be schematically divided into dietary, digestive, metabolic/hormonal, infectious, or genetic problems.

Table 3 summarizes the diagnostic and therapeutic strategies suggested by the working group (expert opinion; EO) to confirm etiological hypotheses and to guide dietary and potential pharmacological treatment recommendations.

In the absence of stone analysis and in the presence of a risk factor of urinary stone disease recurrence (Table 4) [2, 3, 8], a more exhaustive work-up must be carried out that will be discussed on a case-by-case basis in function of the results of the initial laboratory work-up.

In any case, stone analysis is always required to guide the diagnosis.

Figure 1 provides guidance to clinicians on how to manage patients with urinary stone disease.

Table 4 lists the indications for an exhaustive work-up, without taking into account the stone nature.

Table 5 summarizes all the laboratory tests that may be suggested (EO). The list can be adapted in function of the diagnostic orientation.

The presence of elevated phosphate concentration in the urine will:

Recommendation Table 1

	Lifestyle-diet measures to be put in place

Lifestyle-diet measures are the basis for the treatment of all stone types.

An abundant daily diuresis must be maintained and a healthy diet must be put in place. Indeed, low urine volume can favor the supersaturation of a lithogenic factor in the urine and lead to stone formation. Increasing the urine volume reduces urinary supersaturation by reducing the effect of lithogenesis promoters without significantly reducing the action of inhibitors.

Several studies (in vitro , prospective and retrospective cohorts, and randomized trials) showed the beneficial effect of increased diuresis on calcium stone formation.

Studies in patients with urinary stone disease analyzed the effect of increased urine volume on urine parameters associated with stone formation. The results showed that urine volume increase leads to a reduction in urinary supersaturation of calcium oxalate [15, 16, 17], calcium phosphate, and sodium urate.

Curhan et al. carried out a prospective study that included 45,619 men without known history of urinary stone disease and identified the risk factors associated with stone development [18]. They found that the risk of stone recurrence was inversely correlated with the daily liquid intake and thus with diuresis. They also showed the interest of spreading drinking throughout the whole day, including in the evening and night, to decrease the morning urine concentration. Similar results were obtained in young women. Data from the Nurses’ Health Study I showed a correlation between the daily liquid intake and the relative risk of urinary stone disease [19]. Lastly, a retrospective study showed that consumption of greater quantities of fluids and also of fiber-rich fruits and vegetables was correlated with decreased stone formation [20].

The quantity of the consumed fluids seems to play a key role, but also their quality and composition. For instance, a prospective study that followed 194,095 nurses for 8years found that the urinary stone risk was greater for participants who consumed sugar-rich drinks [19]. Indeed, it has been shown that fructose increases the urinary excretion of calcium [21], oxalate [22], and uric acid [23], thus increasing the risk of stones [19, 24].

The consumption of lemon juice is still debated. A systematic literature review [25] suggested that lemon juice had a less protective role than orange juice. Some studies, including a randomized trial [26], showed an increase in urinary citrate concentration with lemon juice [26, 27], but others did not find any effect [28, 29]. Seltzer et al. reported a reduction in the number of stones with lemon juice [30]. The prospective, randomized study PROBE on lemon juice supplementation for stone prevention [31] showed a reduction in recurrences at 1 year (P =0.02), but not at 2years, with mixed results and limited adherence. All these studies were based on a limited number of participants (∼40 patients). Therefore, larger studies are needed. The high carbohydrate content of fruit juices should also be taken into account.

The efficacy of 24-hour urine monitoring after implementation of a diet and specific therapy has not been clearly demonstrated. A prospective, randomized trial compared the frequency of stone recurrence in patients who received diet recommendations followed or not by 24-hour urine analysis to adjust them [32]. This study showed that specific dietary advice tailored to the metabolic assessment was more effective than general diet recommendations (6% vs. 23% of recurrence in the metabolic analysis group vs. the general advice group without laboratory analysis, respectively; P <0.01). However, a longer randomized trial with a larger number of patients is needed to confirm these results.

Excessive sodium intake is one of the causes of hypercalciuria. There is a correlation between urinary calcium and sodium [33, 34, 35].

Prospective, randomized controlled cohort studies showed the effect of a low-salt diet on reducing urine calcium concentration and consequently on decreasing the risk of calcium stone formation. For instance, Nouvenne et al. evaluated the effects of a low-salt diet for three months in a randomized controlled trial that included 210 patients with history of calcium stones and idiopathic hypercalciuria [36]. The first group was instructed to drink 2L of water per day in winter and 3L in summer. Patients in the second group were given the same instructions on water intake but also had to reduce their sodium intake to 4g/day. Calcium intakes were between 800 and 1000mg/day in both groups. The results showed that natriuresis (68mmol/24h vs. 200mmol/24h), oxaluria (28mg/24h vs. 32mmol/24h), and calciuria (271mg/24h vs. 361mg/24h) decreased in the low-salt diet group.

Excessive consumption of animal proteins leads to increased urinary excretion of oxalate, uric acid, and calcium, and decreased citrate excretion.

Some prospective cohort studies, randomized trials and meta-analyses demonstrated the interest of reducing the protein intake to decrease the risk of calcium and non-calcium stone formation [18, 32, 37, 38, 39].

Uric acid is the end product of the breakdown of purine bases (adenine and guanine). Two observational studies showed the link between hyperuricemia, hyperuricosuria, purine-rich diet and uric acid stone formation. Pak et al. performed an observational study in 56 patients with uric acid stones without any obvious digestive cause and in a control group of 54 patients with history of absorptive hypercalciuria [40]. They found an association between history of uric acid stones, hyperuricemia and acidic urine pH. In another study, Pak et al. included 122 patients with mixed uric acid and calcium stones and 68 patients with history of gout [41]. They showed that urinary uric acid excretion was increased in patients with uric acid-calcium stones, but not in patients with gout in whom it was normal. The authors emphasized the link between the observed biochemical abnormalities and the consumption of purine-rich foods.

Calcium intake can be estimated using the GRIO (French Group for research and information on osteoporosis) questionnaire¹.

It has been shown that stone incidence increases when calcium intake is<600mg/day [18]. A clinical trial also found that low calcium intake [39] leads to increased stone incidence. Indeed, in the intestine, oxalate is chelated by calcium, thus its urinary excretion is decreased [42, 43, 44]. A decrease in intestinal calcium content leads to an increase of oxalate excretion in the urine, thus abolishing the benefit of the decreased calciuria [45]. Furthermore, as intestinal calcium absorption is increased in patients with hypercalciuria [46, 47], calcium intake should not exceed 1g per day.

When calcium content in the diet is increased by calcium supplement intake, calcium chelates intestinal oxalate and reduces its absorption [48]/general review [49]/meta-analysis [46], thus reducing urinary oxalate excretion.

A diet with inadequate calcium intake is associated with a risk of increased oxalate absorption, and also of decreased bone density. This is frequent in patients with calcium stones, especially in the case of hypercalciuria, and is sometimes associated with increased risk of bone fractures [50, 51, 52].

Table 6 lists foods with high oxalate content.

In addition, hyperoxaluria can be induced by vitamin C supplements [53] and hydroxyproline in sweets [54].

Vegetarian diets maintain an alkaline urine pH [56, 57, 58, 59].

Recommendation Table 2

	Medical treatments

In addition to the fluid intake and diet changes described in the previous paragraphs, thiazide diuretics currently remain the main preventive treatment for calcium-dependent stones associated with hypercalciuria. They have been used also in the absence of hypercalciuria.

It is thought that thiazides decrease urinary calcium excretion through enhanced calcium absorption in the proximal tubule induced by volume contraction [65]. Several randomized controlled studies evaluated thiazides for preventing the recurrence of idiopathic calcium-containing kidney stones. Seven of them reported a reduction in the recurrence rate in treated patients [30, 31, 32, 33, 34, 35, 36] (Table 7). Three trials found no difference, likely due to the small sample size and shorter treatment duration [66, 67, 68]. Most patients included in these studies had calcium oxalate stones, and 20 to 100% of them had hypercalciuria. A recent clinical trial comparing placebo, thiazide at 12.5, 25 and 50mg failed to show a decrease of stones activity [69]. The tested molecules, treatment duration, and the results of these trials are summarized in Table 7.

A meta-analysis of eight studies (mainly those listed in Table 7) concluded that the thiazide group (vs. placebo) had a 0.44 relative risk of stone incidence and a mean decrease of 18% in urine calcium. Four of these articles concluded that thiazide preventive effect improved over time, if the treatment was maintained [70].

A retrospective study on 107 patients treated with thiazides (n =102 with hydrochlorothiazide, n =4 with indapamide, and n =1 with chlorthalidone) for stone prevention showed that these drugs were not used at their optimal dose [71]. Specifically, indapamide and chlorthalidone were administered at doses considered effective in the randomized trials. Conversely, only 35% of patients treated with hydrochlorothiazide received 50mg/day, whereas 52% and 13% of patients received 25mg/day and 12.5mg/day, respectively. These latter doses were not tested in the clinical trials. Inadequate dosing of hydrochlorothiazide, either too low or given only once per day, may explain the failure in preventing stone formation. It should be noted that the hydrochlorothiazide dose of 50mg/day is difficult to achieve for many patients because of important side effects, particularly asthenia. This explains why less than half of patients take the optimal dose for decreasing calcium excretion.

The diuretic effect on calcium excretion disappears in case of excessive sodium intake with the diet. In terms of potential benefits, thiazides appear to protect against the risk of osteoporosis by reducing the decrease in bone density [72, 73].

When prescribing thiazides, dose-dependent side effects (hypokalemia, hyperglycemia, hyperlipidemia, hyperuricemia, hypomagnesemia and hypocitraturia) should also be taken into account.

In a short-term study on 13 patients who received thiazide for 1week, urinary citrate excretion was significantly reduced, with a return to baseline upon potassium supplementation. The effect of potassium citrate for correcting hypokalemia was more pronounced than that of potassium chloride [74]. In a retrospective analysis, Odvina et al. reported that long-term combined treatment with a thiazide and potassium citrate did not result in hypokalemia or hypochloremic metabolic alkalosis [75].

Recommendation Table 3

Citrate is a very important urinary parameter because it is a potent crystallization inhibitor. citrate/calcium concentration ratio is an important parameter. The normal values are in Table 8.

Citrate is a crystallization inhibitor because it forms complexes with calcium to increase calcium solubility and decrease the free calcium concentration in urine [85]. It also prevents crystal nucleation and growth by binding to the crystal surface [86, 87]. Moreover, citrate may prevent the adhesion of calcium oxalate crystals to renal tubular cells [88]. Daudon et al. showed that the urinary stone risk is increased when urinary calcium is>3.8mmol/L. They also found that when citrate concentration in urine was≤1mmol/L, the frequency of calcium oxalate crystalluria, the number of crystals formed and their size were significantly increased [89] (Figure 2). Moderate hypocitraturia, often variable, is common in urinary calcium stone disease. The urine citrate/calcium ratio also is of interest to understand the contribution of the two lithogenic parameters.

In the presence of clear and persisting hypocitraturia, first a urinary infection should be ruled out, and then causes of urine acidification should be investigated, particularly distal renal tubular acidosis (see Distal renal tubular acidosis).

In a systematic review of 43 studies, Mattle et al. investigated the effect of citrate intake on the risk of recurrence, regardless of the stone type [90]. They identified 21 uncontrolled trials including a total of 1000 patients, and found that recurrence rate was reduced by 47% in treated patients. They identified four studies with a “hard” endpoint (recurrence or disappearance of residual fragments) that included 227 patients [91, 92, 93, 94]. In these studies, 53% of patients were stone-free after one year of treatment and 48% left the study early.

For their meta-analysis, Phillips et al. selected seven articles on the use of citrate published between 1993 and 2002. They found that citrate protected against new stone formation and stabilized pre-existing stones, independently of its role as pH modulator on uric acid and cystine stones. All these studies were based on a very limited number of patients (∼20) [95].

Overall, the literature review confirmed that potassium citrate reduces the stone recurrence rate and also allows better removal or dissolution of pre-existing stones or of residual fragments after extracorporeal shock wave lithotripsy [92, 96, 97].

Table 9 summarizes the available treatments based on potassium or sodium citrate.

Sodium citrate can be used instead of potassium citrate.

Sakhaee et al. compared the effects of potassium citrate and sodium citrate in five patients with uric acid stone disease [98]. Both treatments significantly increased the urine pH (from 5.35 to 6.68 with potassium citrate and to 6.73 with sodium citrate). Conversely, urine calcium oxalate supersaturation was reduced to a lesser extent in patients treated with sodium citrate. These results indicate that both alkalizing treatments are effective in preventing uric acid stone formation because of their ability to increase urinary pH. Potassium citrate appears to be more effective in preventing the development of calcium oxide stones.

The place of extended-release (ER) microgranules in patients with distal renal tubular acidosis was evaluated in a multicenter open-label, prospective, comparative, and non-inferiority trial that included 37 patients (more than half younger than 12years of age) with distal renal tubular acidosis [99, 100, 101]. ER microgranules (potassium citrate and potassium bicarbonate), twice per day, were compared to the classical alkalinizing treatment (up to six doses per day). The objectives were to obtain a blood bicarbonate level≥22mmol/L and to assess treatment tolerance. The results showed a significantly higher bicarbonate concentration with the ER formulation than with the conventional alkalizing treatment. Moreover, digestive tolerance and compliance were superior in patients treated with ER microgranules. In December 2021,⁴ the ER formulation (SIBNAYAL® microgranules) received a positive opinion by the Transparency Committee of the French National Authority for Health (HAS) for the treatment of distal renal tubular acidosis.

Pinheiro et al. carried out a randomized study to compare the effects of two oral alkalinizing treatments (sodium bicarbonate and potassium citrate; 60mEq/day) in 16 patients with calcium stones. They found a significant increase in urinary citrate excretion and a decrease in urinary calcium oxalate supersaturation in both groups. Therefore, sodium bicarbonate is an effective alternative in patients who do not tolerate potassium citrate [102].

The combination of potassium and magnesium citrate for urinary stone disease prevention has been evaluated in two studies (observational and in vitro ).

Zimmermann et al. compared, in six healthy volunteers, the effect of 10mmol magnesium taken concomitantly with oxalate and of 10mmol magnesium taken twice per day but at 12hour interval from oxalate intake [103]. They found that magnesium administration decreased oxalate absorption when taken with oxalate. Conversely, magnesium supplementation did not decrease oxalate absorption when the ingestion of magnesium and oxalate was separated by 12hours.

Riley et al. used a molecular simulation software (CHARMM27 in NAMD) and an artificial medium that reproduces the physiological cell conditions to investigate the interactions between calcium (Ca2+) and oxalate (Ox2−) in the presence or not of magnesium (Mg2+) [104]. They showed that Mg2+ tended to destabilize calcium oxalate ion pairs and reduce the aggregate size. The effect of Mg2+ was synergistic with citrate and remained effective in acidic environments.

Lastly, as discussed before, lemon juice- or orange juice-based drinks may also be proposed, although their use as alkalizing agents remains debated (Recommendation Table 2).

Recommendation Table 4

As previously discussed, there are several types of infection stones: IVc stones, but also IVa1 stones with high carbonate amount, and IVb stones.

The treatment of infection stones combines stone removal (as complete as possible), prolonged antibiotic therapy, and management of any metabolic disorder. Complete stone removal combined with antibiotic therapy reduces the risk of recurrence to 10% compared to 85% in the case of residual fragments [105]. The aim of antibiotic therapy is to avoid acute infections, particularly before and after the intervention [106], and also to prevent stone recurrence [107, 108].

This was clearly demonstrated by a retrospective study based on data from 43 patients with struvite stones treated with percutaneous nephrolithotomy [109]. The stone-free rate was initially 42%. Recurrence was reported for 23% of patients, and was higher when residual fragments were identified after the intervention. After a median follow-up of 22months, 60% of patients who received prolonged antibiotic therapy had stable residual fragments.

The duration of antibiotic therapy remains debated and no clear data is available on the preferred treatment strategy (short or long treatment) [76, 110].

The management of infection stones, which form at alkaline urinary pH, should theoretically involve urine acidification measures. However, to date, few acidifying treatments are effective and risk-free.

Jacobs et al. assed in vitro (artificial urine that reproduces the physiological conditions of the upper urinary tract) the effect of decreasing the Suby-G solution pH to 4 on struvite stones [111]. The decrease in pH from 6.5 to 5.75 caused a>35% increase of the struvite crystal dissolution rate. The authors suggested that an intake of 1500 to 3000mg of L-methionine can reproduce in vivo these in vitro results.

Few observational studies showed that ammonium chloride and L-methionine can significantly lower the urine pH [112, 113, 114]. However, no study evaluated the effect of urine acidification on the formation or recurrence of infection stones.

Type IIIb (predominantly uric acid) and Ia+IIIb [predominantly calcium oxalate monohydrate (COM)+uric acid] stones are often observed in patients with hyperinsulinism related to metabolic syndrome or to diabetes mellitus. These patients are characterized by a defect in renal ammoniagenesis [115] and excess production of endogenous oxalate. Hyperuricemia due to hyperinsulinism is frequently present, and may explain a history of gout in some of these patients.

Most idiopathic uric acid stones in adults are not associated with hyperuricosuria but rather with low urine pH [115]. Hyperuricosuria is defined as uric acid excretion>4mmol/24hours. Hyperuricosuria favors the formation of uric acid stones that can nevertheless occur even in the presence of normal uric acid excretion. In most cases, hyperuricosuria is the result of excessive dietary intake or of a metabolic syndrome. In rare cases, hyperuricosuria is caused by endogenous overproduction due to enzyme deficiency. Hyperuricemia may occur, but there is little evidence of its association with stone formation [116].

Oral alkalizing agents can efficiently dissolve uric acid stones and can be continued to reduce the risk of recurrence [41, 90, 98, 117, 118, 119, 120].

Although effective for gout management [121], a low-purine diet does not reduce the incidence of uric acid stones.

Pak et al. compared patients with uric acid stones (n =56) and a control group (n =56). They showed that an acidic urinary pH is a major factor in uric acid stone formation [41], thus confirming a previous study [118].

In a single-center retrospective study, 216 patients with suspected uric acid stones were treated with oral alkalinizing agents (potassium citrate and/or sodium bicarbonate and magnesium) at the initial dose of 20mEq, 3 times per day, with the objective of reaching a target urine pH between 6.5 and 7.2. After 3months of treatment, complete and partial response rates of 61% and 14%, respectively, were observed; however, 25% of stones could not be dissolved [120].

In a study on 182 patients with radiolucent stones (mean size of 1.3cm) and treated with potassium citrate (20mEq, 3 times per day), hyperhydration (3 liters per day) and adapted diet, 53.2% of patients were stone-free after 3months, 35.7% had a partial response, and 11.1% did not respond. After 6months, 83% of treated patients were stone-free. The regression analysis showed that the response at 3months was the main predictor of success at 6months [122].

A non-comparative prospective study in eight patients with uric acid stones≤15mm suggested the effectiveness of prolonged urine alkalinization by combining potassium citrate (40mEq/day) and potassium bicarbonate (20mEq/day) [119]. Complete stone dissolution was observed in three patients at week 6 of treatment and in another two at months 4 and 6. The mean urine pH was significantly higher in the treated patients (6.6 vs. 5.53 in the morning; P =0.03 and 6.57 vs. 5.98 in the evening; P =0.092) [119].

The use of allopurinol for uric acid stone management is debated due to the disagreement between the US and European recommendations. The literature reviews agree with the US recommendations according to which allopurinol should not be used for the treatment of uric acid stones in patients with acidic urine pH [76].

Marchini et al. compared the composition of the identified stones in patients with history of gout and in patients without gout [123]. They found that pure uric acid stones were more frequent in patients with gout (52.2% vs. 22.3%, P <0.001). Moreover, in patients with gout, the percentage of patients with uric acid stones was lower and that of patients with calcium oxalate monohydrate stones was higher in the group treated with allopurinol than in the untreated group (30.4% vs. 56.4%, P <0.001; and 69.6% vs. 40.7%, P <0.001; respectively). Therefore, alopurinol influences the stone composition in patients with gout.

There is no randomized trial on allopurinol use for uric acid stones. However, a randomized study in patients with hyperuricosuria and normocalciuria showed that allopurinol decreased the recurrence of calcium stones [124]. Hyperuricosuria decreases calcium oxalate solubility and is a well-documented risk factor of calcium oxalate stones [125]. Moreover, Millman et al. analyzed urine samples from patients who developed mixed calcium oxalate and uric acid stones and found supersaturation of undissociated uric acid and also calcium oxalate [126]. Low urinary pH was the main factor that increased the supersaturation of undissociated uric acid. They also observed a favorable effect of allopurinol on the recurrence of this stone type.

Alkalinization, by inducing a urine pH>7, may cause the formation of other stone types.

Hyperuricosuria favors the formation of uric acid and ammonium acid urate stones (type IIId). Ammonium acid urate stones are more frequent in low socioeconomic populations and in developing countries (Africa, South-East Asia) [127, 128, 129], but their prevalence is increasing in industrialized countries [130].

Their crystallization requires hyperuricosuria and also low acid or even alkaline urinary pH and high ammonium concentration. This is present in two major pathological contexts [127, 131]:

Recommendation Table 5

	Specific cases

The basis of cystinuria management is to increase the solubility of cystine [135]:

Several treatments have demonstrated their effectiveness to increase urine pH: potassium citrate, potassium bicarbonate, and sodium bicarbonate. The use of potassium citrate may be limited by digestive tolerance or the presence of an underlying chronic renal disease that limits the use of potassium. Conversely, sodium bicarbonate can be used because the benefit of alkalinization outweighs the small effect of increased sodium intake on cystinuria.

If the usual treatments fail, some authors propose sulfhydryl derivatives (tiopronin and D-penicillamine) (cysteine-SS-cysteine) [137, 144, 145, 146], although their use is limited by their adverse effects. There is a correlation between crystalluria and stone recurrence [147, 148].

A PNDS (French national protocol for diagnosis and management) is available on the HAS website.⁵

Recommendation Table 6

Primary hyperoxaluria (three types: PH1, PH2, PH3) is a hereditary disease of the oxalate metabolism leading to the appearance of calcium oxalate monohydrate stones and/or nephrocalcinosis and end-stage kidney disease. It is the cause of approximately 1% of end-stage kidney disease cases in children. PH1 is the most severe form of genetic hyperoxaluria; although frequently diagnosed in children, it may also be detected late in adults.

Diagnosis is based on the stone analysis (type Ic), oxaluria, and genotyping because confirmation of the hyperoxaluria type is essential for its management [152].

Conservative treatment (hydration, pyridoxine, crystallization inhibitors) is essential and must be started early. The therapeutic management of PH1 has changed by the authorization of interfering RNAs (RNAi – Lumasiran) in 2020 following the results of the randomized trial ILLUMINATE A [153].

A PNDS (French national protocol for diagnosis and management) is available by a HAS working group [154]. New European guidelines have been published in 2023 [155].

Recommendation Table 7

Enteric hyperoxaluria describes the increase of oxaluria in response to digestive hyperabsorption of oxalate. This hyperabsorption is caused by an anatomical and/or functional modifications in the digestive tract.

The main sign of enteric hyperoxaluria is the formation of type Ie stones. The risk correlates with the length of bowel resection and the degree of steatorrhea [174, 175]. Enteric hyperoxaluria is secondary to colon hyperabsorption of oxalate [174] due to an increase in the amount of free oxalate in the gastrointestinal lumen [176, 177]. Unabsorbed fatty acids and bile salts [178] chelate calcium and prevent the formation of calcium oxalate salts that are not absorbable. Oral administration [179] of calcium partially counteracts this phenomenon.

Changes in the intestinal microbiota, through the disappearance of oxalotrophic bacteria such as Oxalobacter formigenes , also increase the quantity of absorbable oxalate. Pro-lithogenic factors, linked to diarrhea and malabsorption, increase the risk of stone formation:

Hypomagnesuria is secondary to digestive magnesium loss. Hypocitraturia is secondary to digestive loss of bicarbonates, and induces metabolic acidosis resulting in the reabsorption of urine citrate (subsequently metabolized to bicarbonate) [180, 181].

In addition to the specific management of malabsorption, treatment is based on [49]:

Several studies on the different therapeutic modalities have been identified [46, 174, 182, 183, 184].

Recommendation Table 8

Type IVa2 stones (made predominantly of calcium phosphates, mainly carbonated apatite, and often rich in proteins) suggest a disorder of urine acidification generally observed in renal tubular acidosis of genetic or secondary origin. These type IVa2 stones are often associated with intratubular crystal formation in papillae that can be observed during the endoscopic description of the papillae by ureteroscopy [185].

Distal renal tubular acidosis of type 1 is a rare disease (1 in 100,000) characterized by a defect in urinary acidification caused by a deficit in tubular secretion of H⁺ ions [186]. The classical form associates hyperchloremic metabolic acidosis, hypokalemia, hypocitraturia, hypercalciuria, and abnormally high urinary pH (>6) [186].

It is a disease with severe clinical consequences, particularly [186]:

It can be:

The treatment of secondary distal renal tubular acidosis targets the cause.

This paragraph is based on the EAU, European Society of Paediatric Nephrology (ESPN), and European Rare Kidney Diseases Reference Network (ERKNet) [187] recommendations and on recent regulatory data on the validation of the indication of new molecules (ADAPTE method). Other original studies were identified [99, 101, 186].

The main objective of distal renal tubular acidosis treatment is to correct the metabolic acidosis to limit its bone and renal consequences [186]. An alkalizing therapeutic strategy associated with potassium supplementation should be put in place.

It has been shown that ER microgranules containing potassium citrate and potassium bicarbonate better control bicarbonate levels and reduce urinary calcium concentration [101] [99]. Administering the treatment in two doses improves compliance and quality of life and reduces the digestive side effects. SIBNAYAL® (potassium citrate/potassium bicarbonate) represents an alternative to alkalizing treatments in the form of magistral preparations, and was the subject of a favorable opinion for its reimbursement by the HAS transparency committee in December 2021.⁴

Especially in children, this pharmaceutical specialty should allow reducing the number of daily intakes compared with a magistral preparation that may require up to 6 doses per day.

This paragraph is based on the EAU, ESPN, and ERKNet [187] recommendations, and recent regulatory data on the validation of the indication for new molecules (ADAPTE method).

Their use in distal renal tubular acidosis treatment remains controversial due to the lack of robust data showing their effectiveness in reducing hypercalciuria. As hypercalciuria in distal renal tubular acidosis is a consequence of acidosis, alkaline supplementation should be the first-line treatment.

Recommendation Table 9

The diagnosis/management of distal renal tubular acidosis are discussed also in the PNDS (French national protocol for diagnosis and management) on “pediatric urinary stone disease”.⁶

	Version française

	Démarche diagnostique

D’après les dernières recommandations du CLAFU, le bilan biologique sanguin et urinaire (Tableau 1) est recommandé en première intention afin d’identifier les facteurs de risque de lithiase dans le but d’éviter une récidive, en donnant des conseils diététiques et dans certains cas permettant de suspecter une cause hormonale méconnue qui nécessite alors des examens spécifiques dans un deuxième temps. Les valeurs de référence et les seuils de risque de ce bilan de débrouillage sont énumérés dans Tableau 2.

Les normes du bilan biologique de 1^re intention sont précisées dans le Tableau 2.

La diurèse obtenue à partir de ce recueil urinaire est très utile pour quantifier les apports hydriques quotidiens qui sont généralement estimés de façon très imprécise. L’interprétation de la diurèse nécessite au préalable une validation de l’échantillon obtenu pour affirmer que le recueil urinaire correspond bien à l’ensemble des mictions réalisées au cours des 24 heures.

Une validation facile à réaliser en pratique courante consiste à vérifier que la créatinine urinaire excrétée correspond à une valeur théorique attendue. En effet, la quantité de créatinine excrétée dans les urines quotidiennement est relativement stable car elle dépend essentiellement de la masse musculaire et peu de l’alimentation [7]. Des normes ont été établies pour les sujets normaux et des patients ayant différents niveaux d’insuffisance rénale chronique avec des valeurs généralement comprises dans une fourchette de 0,1 à 0,2mmol/kg/j de créatinine urinaire.

Validation du recueil si :

La quantification des boissons est habituellement fiable (en l’absence de pertes extrarénales importantes qu’il convient de rechercher à l’interrogatoire, c.-à-d. présence de diarrhées ou sudation importante), du fait d’un ajustement rénal de l’ordre de quelques heures après une prise hydrique (70–80 % des apports sont excrétés en 4 heures).

L’interprétation d’ionogramme urinaire de 24 heures apporte également des renseignements plus qualitatifs sur les apports alimentaires:

La présence de quantités importantes d’urates dans les urines orientera vers la prise de charcuterie si la quantité de sodium et d’urée sont élevées ou vers une prise excessive de fructose dans le cas contraire.

Un logiciel d’interprétation des urines de 24 heures est disponible sur le site de l’AFU⁸ .

Une information pédagogique destinée aux patients pour expliquer comment recueillir les urines sur une période de 24 heures est disponible et téléchargeable sur le site de l’AFU⁹ .

L’analyse d’un calcul repose sur l’évaluation morphologique du calcul entier ou de fragments et une étude par spectrophotométrie infrarouge de la poudre. Le prélèvement d’un fragment au centre ou en périphérie permet d’identifier éventuellement des compositions différentes témoins d’un processus de lithogenèse différent. L’analyse morphologique du calcul apporte des informations essentielles sur la genèse du calcul comme l’a bien démontré le Dr Michel Daudon qui a établi une classification actuellement utilisée dans plusieurs pays. Si cette analyse morphologique n’est pas possible au laboratoire en cas de pulvérisation, elle doit être réalisée en endoscopic papillary abnormalities and stone recognition (EPSR) par les urologues au cours de l’intervention chirurgicale.

L’analyse morpho-constitutionnelle des calculs permet ainsi de distinguer schématiquement plusieurs situations : problèmes diététiques, digestifs, métaboliques/hormonaux, infectieux ou génétiques.

Le Tableau 3 résume les orientations diagnostiques et thérapeutiques suggérées par le groupe de travail (Accord d’experts) à la fois pour confirmer des hypothèses étiologiques et pour guider les recommandations diététiques et éventuellement médicamenteuses.

En cas d’absence d’analyse du calcul et d’existence d’un facteur de risque de récidive (cf. Tableau 4) [2, 3, 8], il est nécessaire de réaliser un bilan plus exhaustif qui sera discuté au cas par cas en fonction du bilan biologique préexistant.

Quoi qu’il en soit, il faudra toujours s’évertuer à analyser un calcul pour aider dans l’orientation diagnostique. La Figure 1 permet d’orienter le clinicien dans sa prise en charge médicale de la maladie lithiasique.

Le Tableau 4 résume les indications du bilan approfondi, hors nature spécifique du calcul.

Le Tableau 5 résume l’ensemble du bilan biologique qui peut être suggéré (AE) mais qui pourra être adapté en fonction de l’orientation diagnostique envisagée.

La présence de quantités importantes de phosphates dans les urines confirmera une prise de protéine importante si l’urée est élevée ou orientera vers une possible prise importante de lait laitages si la calciurie et l’urée sont élevées ou enfin vers la restauration rapide (les exhausteurs de goût et conservateurs sont riches en phosphates) si la quantité d’urée n’est pas très élevée.

Tableau de recommandation 1

	Les règles hygiénodiététiques à mettre en place

Les règles hygiénodiététiques sont la base de traitement de tous types de calcul.

Le maintien d’une diurèse quotidienne abondante et d’un régime évitant certains excès doit s’appliquer. En effet, un faible volume urinaire favorise la sursaturation urinaire d’un élément lithogène et entraîne la formation de calculs. L’augmentation du volume urinaire réduit la sursaturation urinaire en réduisant l’effet des promoteurs de la lithogenèse sans pour autant réduire significativement l’action des inhibiteurs.

Plusieurs études ont montré l’impact favorable d’une augmentation de la diurèse sur la formation des calculs calciques, que ce soit in vitro , sur des cohortes prospectives, rétrospectives ou grâce à des études randomisées.

Des études menées sur des sujets lithiasiques ont analysé l’impact d’un plus grand volume urinaire sur les paramètres urinaires associés à la formation de calculs. Les résultats ont montré qu’une augmentation du volume urinaire conduit à une réduction de la sursaturation urinaire en oxalate de calcium [15, 16, 17] en phosphate de calcium et en urate de sodium.

Curhan et al. ont conduit une étude prospective incluant 45 619 hommes sans histoire lithiasique connue et ont identifié les facteurs de risque associés à l’apparition d’un calcul [18]. Les résultats ont montré que le risque de récidive des calculs était inversement corrélé à la quantité de boisson consommée par jour et donc à la diurèse. Cette étude a également montré l’intérêt de répartir les boissons sur toute la journée y compris le soir et la nuit afin de diminuer la concentration des urines matinales. Des résultats similaires ont été obtenus chez les femmes jeunes. Des données extraites de l’étude « Nurse Health Study I » ont montré une corrélation entre la consommation quotidienne de boissons et le risque relatif de lithiase [19]. Enfin une étude rétrospective a montré que la consommation d’une quantité plus importante de boisson, mais également de fruits et légumes riche en fibres était corrélée à la diminution de formation de calculs [20].

La quantité d’apport hydrique semble jouer un rôle déterminant mais la qualité et leur contenu également. Ainsi une étude prospective incluant un large effectif de 194095 infirmières a pu montrer sur un suivi de 8 ans que le risque de calculs était plus important pour les professionnels consommant des boissons riches en sucre [19]. Il a été en effet démontré que le fructose entraînait une augmentation de l’excrétion urinaire de calcium [21], d’oxalate [22] et d’acide urique [23], et donc une augmentation du risque de calculs [19, 24].

La consommation de jus de citron reste encore débattue. En effet, une revue systématique de la littérature [25] semble suggérer que le jus de citron a un rôle protecteur moindre que celui du jus d’orange. Certaines études, dont un essai randomisé [26], ont montré une augmentation de la citraturie avec le jus de citron [26, 27] et d’autres pas d’effet [28, 29]. Seltez et al. ont montré une réduction du nombre de calculs avec l’utilisation de jus de citron [30]. Une étude prospective, randomisée (PROBE study) [31] a mis en évidence une diminution des récidives à 1 an (p =0,02) mais n’a pas réussi à mettre en évidence une diminution des récidives à 2 ans avec des résultats mitigés, mais une adhésion limitée. L’ensemble de ces études ont été réalisées sur un faible effectif de patients (environ 40 patients). Des études de plus grande envergure sont nécessaires La teneur élevée en glucides dans les jus de fruits doit être prise également en considération.

L’efficacité de la surveillance des urines de 24 heures après mise en place d’un régime diététique et d’une thérapeutique spécifique n’a pas été réellement démontrée. Un essai prospectif, randomisé a comparé la fréquence des récidives des calculs chez des patients pour lesquelles des recommandations ont été réalisées avec et sans analyses des urines de 24h [32]. Cette étude a permis de montrer que des conseils diététiques spécifiques adaptés à l’évaluation métabolique étaient plus efficaces que des recommandations diététiques générales (6 % vs 23 % ; p <0,01 de récidive entre le groupe avec analyse métaboliques vs groupe avec conseils généraux sans analyses biologiques respectivement). Cependant un essai randomisé sur plus long terme incluant un plus grand nombre de patients est nécessaire pour confirmer ces résultats.

La consommation excessive de sodium est une des causes d’hypercalciurie.

Il existe une corrélation entre l’excrétion urinaire de calcium et de sodium [33, 34, 35].

Des études de cohorte prospectives, randomisées contrôlées ont montré l’impact d’un régime appauvri en sel sur la réduction de la calciurie et par conséquent sur la diminution du risque de lithiase calcique.

Nouvenne et al. ont évalué les effets d’un régime appauvri en sel pendant trois mois dans un essai randomisé contrôlé ayant inclus 210 patients aux antécédents de calculs calciques et d’hypercalciurie idiopathique [36]. Un premier groupe recevait comme consigne de boire 2L d’eau par jour en hiver et 3L en été. Les patients du 2^e groupe avaient les mêmes consignes concernant les apports hydriques mais devaient réduire leurs apports sodés à 4g/j. Les apports en calcium étaient compris entre 800 et 1000mg/j. Les résultats ont montré que la natriurèse (68mmol/24h vs 200mmol/24h), l’oxalurie (28mg/24h vs 32mmol/24h) et la calciurie (271mg/24h vs 361mg/24h) ont diminué dans le groupe des patients sous régime appauvri en sel.

La consommation excessive de protéines animales est à l’origine d’une augmentation de l’excrétion urinaire d’oxalate, d’acide urique, de calcium et d’une diminution de la citraturie.

Des études prospectives de cohorte, des essais randomisés ou des méta-analyses ont montré l’intérêt de réduire les apports protidiques pour réduire le risque lithiasique calcique et non calcique [18, 32, 37, 38, 39].

L’acide urique est le produit final de la dégradation des bases puriques (adénine et guanine).

Deux études observationnelles ont montré le lien entre une hyperuricémie, une hyperuricurie, un régime enrichi en purines et la formation de calculs uriques. Pak et al. ont réalisé une étude d’observationnelle chez 56 patients atteints de calculs uriques sans cause digestive évidente, comparés à un groupe contrôle composé de 54 patients aux antécédents d’hypercalciurie absorptive [40]. Les résultats ont montré une association entre des antécédents de calculs uriques et l’existence d’une hyperuricémie et d’un pH urinaire acide. Dans une autre étude, Pak et al. ont étudié 122 patients ayant des calculs mixtes urico-calciques et 68 patients aux antécédents de goutte [41]. Les résultats de l’étude ont montré que les patients ayant des calculs urico-calciques avaient une excrétion urinaire d’acide urique augmentée contrairement aux patients goutteux qui avaient une fraction d’excrétion urinaire normale. Les auteurs mettaient en avant le lien entre les anomalies biochimiques décrites et la consommation d’aliments riches en purines.

Les apports calciques peuvent être estimés par le questionnaire du Grio⁷.

Il a été montré que l’incidence des calculs augmentait pour un apport calcique<600mg/J [18]. Un essai clinique a également montré que la faible consommation de calcium [39] entraîne une augmentation de l’incidence des calculs. En effet, le calcium intestinal chélate l’oxalate et permet une diminution d’excrétion de ce dernier [42, 43, 44]. La diminution du contenu intestinal de calcium entraîne donc une augmentation de l’oxalurie et annule le bénéfice de la diminution de la calciurie [45]. Par ailleurs, l’absorption intestinale de calcium semble plus augmentée chez les patients hypercalciuriques [46, 47], justifiant la nécessité de ne pas dépasser 1g d’apport calcique par jour.

Les suppléments calciques permettent de chélater l’oxalate intestinale et de réduire son absorption [48]/revue générale [49]/méta-analyse [46], réduisant ainsi l’oxalurie.

Un régime trop carencé en calcium est associé à un risque d’augmentation de l’absorption des oxalates mais également à une fréquence de la baisse de la densitométrie osseuse, fréquente chez les lithiasiques calciques surtout lorsqu’il existe une hypercalciurie, parfois associée à un risque accru de fractures [50, 51, 52].

Le Tableau 6 résume les aliments à forte teneur en oxalate.

Outre les éléments mentionnés dans ce tableau, peuvent induire une hyperoxalurie : les supplémentations en vitamine C [53] et l’hydroxyproline contenue dans les bonbons [54].

Le régime végétarien permet de maintenir un pH urinaire alcalin [56, 57, 58, 59].

Tableau de recommandation 2

	Traitement médicamenteux

En plus de l’apport hydrique susmentionné et de la modification du régime alimentaire, les diurétiques thiazidiques restent actuellement le principal traitement préventif des calculs calcium dépendants associés à l’hypercalciurie et ont également été utilisés en l’absence d’hypercalciurie.

Les thiazides diminuent l’excrétion du calcium urinaire dont le mécanisme serait une augmentation de l’absorption du calcium dans le tubule proximal, induite par la contraction volumique [65]. Il existe plusieurs études contrôlées randomisées qui ont examiné les effets des thiazidiques sur la prévention de la récidive des calculs rénaux idiopathiques contenant du calcium. Sept d’entre elles ont rapporté une réduction du taux de récidive chez les patients traités [30, 31, 32, 33, 34, 35, 36] (cf. Tableau 7). Trois essais n’ont montré aucune différence, ce qui est probablement dû à un faible effectif et à une durée de traitement plus courte [66, 67, 68]. La plupart des patients de ces études avaient des calculs oxalocalciques, une hypercalciurie était présente chez 20 à 100 % d’entre eux. Un essai clinique récent comparant un placebo et des thiazides à 12,5, 25 et 50mg n’a pas permis de mettre en évidence une diminution de l’activité des calculs [69]. Les molécules utilisées, la durée du traitement et les résultats des essais sont indiqués dans le Tableau 7.

Une méta-analyse portant sur 8 articles correspondant globalement à ceux décrits dans le Tableau 7, conclut à un risque relatif de 0,44 d’incidence des calculs dans le groupe des diurétiques thiazidiques (vs placebo) ; à une diminution moyenne de 18 % de la calciurie dans le groupe thiazidique. Quatre de ces articles ont conclu à une action supérieure dans le temps si le traitement est maintenu [70].

Une analyse rétrospective de patients traités par des thiazidiques dans le cadre de la prévention des calculs a montré que les thiazidiques n’étaient pas utilisés à des doses optimales [71]. Sur 107 patients, 102 ont été traités par hydrochlorothiazide, 4 par indapamide et un par chlorthalidone. Alors que l’indapamide et la chlorthalidone ont été utilisées à des doses jugées efficaces dans les essais randomisés, seuls 35 % des patients traités à l’hydrochlorothiazide ont reçu 50mg/j. Cinquante-deux pour cent se sont vus prescrire 25mg et 13 % 12,5mg d’hydrochlorothiazide par jour, des doses qui n’ont pas été testées dans les essais cliniques. Un dosage inadéquat d’hydrochlorothiazide – soit trop faible, soit administré une seule fois par jour – peut être responsable de nombreux échecs dans la prévention des calculs.

À noter que la posologie de 50mg par jour pour l’hydrochlorothiazide est difficile à atteindre pour bon nombre de patients en raison des effets secondaires et notamment de l’asthénie, ce qui explique que moins de la moitié des patients prennent la dose hypocalciuriante. L’effet hypocalciuriant du diurétique disparaît si l’apport sodé est excessif. En termes de bénéficies potentiels, les thiazides apparaissent protecteurs sur le risque d’ostéoporose en réduisant la baisse de la densitométrie osseuse [72, 73].

Lors de la prescription de thiazidiques, il faut également tenir compte des effets secondaires dose-dépendants comprenant l’hypokaliémie, l’hyperglycémie, l’hyperlipidémie, l’hyperuricémie, l’hypomagnésémie et l’hypocitraturie.

Dans une étude à court terme de 13 patients ayant reçu du thiazide pendant 1 semaine, l’excrétion urinaire de citrate a été considérablement réduite, avec un retour à la valeur initiale grâce à une supplémentation en potassium. L’effet du citrate de potassium pour corriger l’hypokaliémie était plus prononcé que celui du chlorure de potassium [74]. Dans une analyse rétrospective, Odvina et al. ont rapporté qu’un traitement combiné à long terme avec un thiazidique et du citrate de potassium n’entraînait pas d’hypokaliémie ou d’alcalose métabolique hypochlorémique [75].

Tableau de recommandation 3

Le citrate est un paramètre urinaire très important car c’est un puissant inhibiteur de cristallisation. Le paramètre qui semble encore plus important est le rapport de concentration citrate/calcium. Les valeurs normales sont décrites dans le Tableau 8.

Le citrate est un inhibiteur de cristallisation car il se complexe au calcium pour augmenter sa solubilité et diminue la concentration libre de calcium dans les urines [85], il prévient également l’agglomération cristalline et la croissance cristalline par son habilité à se lier à la surface des cristaux [86, 87], et enfin il semble que le citrate puisse prévenir l’adhésion des cristaux d’oxalate de calcium aux cellules tubulaires rénales [88]. Daudon et al. ont montré que le risque lithogène était augmenté quand la calciurie dépassait 3,8mmol/L et quand un citrate à 1mmol/L ou inférieur s’accompagnait d’une élévation significative de la fréquence de cristallurie oxalocalcique, du nombre de cristaux formés et de leur taille [89] (cf. Figure 2). Une hypocitraturie modérée, souvent variable, est fréquente dans la lithiase calcique. Le rapport citrate/calcium a également un intérêt afin de pondérer les 2 entités lithogènes.

Une hypocitraturie franche et permanente doit faire avant tout éliminer une infection urinaire puis rechercher une anomalie de l’acidification urinaire, et notamment une acidose tubulaire distale (cf. Distal).

Dans une revue systématique de 43 études, Mattle et al. ont étudié l’impact de la prise de citrate sur le risque de récidive quel que soit le type de calcul [90]. Vingt et un essais non contrôlés incluant un total de 1000 patients ont été recensés avec constatation d’une diminution du taux de récidive de 47 % chez les patients traités. Quatre études évaluant un critère de jugement « dur » (récidive ou disparition des fragments résiduels) ont été identifiées pour un total de 227 patients [91, 92, 93, 94] : 53 % des patients étaient SFR au bout d’un an de traitement et 48 % ont quitté l’étude prématurément.

Phillips et al. ont également publié une méta-analyse en sélectionnant 7 articles publiés entre 1993 à 2002 sur l’utilisation du citrate démontrant un effet protecteur sur l’apparition de nouveaux calculs, sur la stabilisation des calculs préexistants indépendants de leur rôle de modulateur de pH sur les calculs d’acide urique et de cystine. L’ensemble de ces études ne portent que sur un nombre très limité de patients (environ 20) [95].

La revue de la littérature confirme globalement que le citrate de potassium réduit le taux de récidive des calculs et permet également une meilleure élimination ou dissolution des calculs préexistants ou des fragments résiduels après LEC [92, 96, 97].

Le Tableau 9 résume les traitements disponibles à base de citrate de potassium ou de sodium.

L’alternative au citrate de potassium est le citrate de sodium.

Sakhaee et al. ont comparé les effets d’un traitement par citrate de potassium à ceux du citrate de sodium chez cinq patients atteints de lithiase urique [98]. Les deux thérapies ont entraîné une augmentation significative du pH urinaire (5,35 à 6,68 pour le citrate de potassium et à 6,73 pour le citrate de sodium). En revanche, la sursaturation urinaire d’oxalate de calcium a été réduite dans des proportions inférieures chez les patients traités par citrate de sodium. Ces résultats indiquent que les deux traitements alcalinisants sont efficaces pour prévenir la formation de calculs d’acide urique en raison de leur capacité à augmenter le pH urinaire. Le citrate de potassium semble prévenir de manière plus efficace l’apparition de calculs oxalocalciques.

La place des microgranules à libération prolongée (LP) chez les patients atteints d’une acidose tubulaire distale a été évaluée dans un essai thérapeutique « ouvert », prospectif et comparatif. Bertholet-Tomas et al. ont inclus dans une étude multicentrique de non infériorité, 37 patients, dont plus de la moitié âgés de moins de 12 ans, tous atteints d’une acidose tubulaire distale [99, 100, 101]. Un traitement par microgranules LP, comprenant du citrate de potassium et du bicarbonate de potassium en deux prises quotidiennes, a été comparé au traitement alcalinisant classique pouvant aller jusqu’à 6 prises par jour. L’objectif était une bicarbonatémie supérieure ou égale à 22mmol/L avec dans le même temps une étude de tolérance. Les résultats ont montré un taux de bicarbonatémie significativement supérieur avec les microgranules LP par rapport au traitement alcalinisant classique. De plus, la tolérance digestive et l’observance au traitement étaient supérieures chez les patients traités par microgranules LP. Le traitement (SIBNAYAL®) a reçu, en décembre 2021¹⁰ , un avis favorable de la commission de transparence de la Haute Autorité de Santé pour le traitement de l’acidose tubulaire distale.

Pinheiro et al. ont réalisé une étude randomisée comparant les effets d’un traitement alcalinisant oral par bicarbonate de sodium et par citrate de potassium (60mEq/j) chez 16 patients ayant des calculs calciques. Les résultats montrent, pour les 2 groupes, une augmentation significative de l’excrétion urinaire de citrate ainsi qu’une diminution significative de la sursaturation oxalocalcique. Le bicarbonate de sodium est donc une alternative efficace chez des patients ne tolérant pas la prise de citrate de potassium [102].

L’association citrate de potassium et magnésium dans la prévention lithiasique a été étudiée dans 2 études (observationnelle et in vitro).

Zimmermann et al. ont comparé l’impact de la supplémentation de 10mmol de magnésium concomitant à l’apport digestif d’oxalate et la prise de 10mmol de magnésium 2 fois par jour à 12 heures d’intervalle et en dehors des prises alimentaires chez six volontaires sains [103]. Les résultats montrent que l’administration de magnésium entraîne une diminution de l’absorption d’oxalate lorsque le magnésium est pris avec l’oxalate. Cependant, l’administration de magnésium n’entraîne pas une diminution de l’absorption d’oxalate lorsque l’ingestion de magnésium et d’oxalate est différée de 12 heures.

Riley et al. ont étudié, à l’aide d’un logiciel de simulation moléculaire (NAMD et CHARMM27) et d’un milieu artificiel reproduisant les conditions physiologiques cellulaires, les interactions entre le calcium (Ca2+) et l’oxalate (Ox2−) avec et sans présence de magnésium (Mg2+) [104]. Les résultats montrent que la présence d’ions magnésium tend à déstabiliser les paires d’ions oxalate de calcium et à réduire la taille de leurs agrégats. L’effet du Mg(2+) est synergique avec le citrate et reste efficace dans les environnements acides.

Enfin, comme décrit ci-dessus, il peut aussi être proposé des boissons à base de jus de citron ou de jus d’orange, dont l’utilisation comme alcalinisant reste débattue (Tableau de recommandation 2).

Tableau de recommandation 4

Comme décrit plus haut, il existe plusieurs types de calculs témoignant d’une infection : les calculs IVc, mais également les calculs IVa1 avec taux de carbonatation élevé, et calculs IVb.

Le traitement des calculs d’infection associe une ablation aussi complète que possible du calcul, une antibiothérapie prolongée et une prise en charge des éventuelles anomalies métaboliques. Un traitement associant éradication complète du calcul et antibiothérapie diminue le risque de récidive de 10 % contre 85 % en cas de fragments résiduels [105]. L’antibiothérapie a pour but d’éviter les accidents infectieux aigus notamment peropératoires [106] mais également de prévenir la récidive lithiasique [107, 108]. Cela a bien été montré dans une étude rétrospective.

Iqbal et al. ont étudié 43 patients ayant des calculs de struvite traités par NLPC [109]. Le taux de SFR était initialement de 42 %. La récidive était constatée chez 23 % des patients; elle était plus importante lorsqu’il était identifié des FR en post opératoire. Avec un suivi médian de 22 mois, 60 % des patients recevant une antibiothérapie prolongée avaient des FR stables.

La durée de l’antibiothérapie reste controversée et il n’y a pas de données claires dans la littérature sur la stratégie thérapeutique à privilégier (traitement bref ou prolongé) [76, 110].

La prise en charge de ces calculs, se développant à pH urinaire alcalin, doit passer en théorie par des mesures d’acidification urinaire. Cependant, peu de traitements acidifiants se sont montrés à ce jour à la fois efficace et dénués de risque.

Jacobs et al. ont réalisé une étude in vitro (urine artificielle reproduisant les conditions physiologiques des voies urinaires supérieures) sur l’impact de l’acidification d’une solution de Suby-G (pH 4) sur des calculs de struvite [111]. La diminution du pH de 6,5 à 5,75 était à l’origine d’une augmentation du taux de dissolution de plus de 35 % des cristaux de struvite. Les auteurs considèrent qu’un apport de 1500 à 3000mg de L-méthionine peut reproduire in vivo les résultats constatés in vitro.

Quelques études observationnelles ont montré que le chlorure d’ammonium ou la L-méthionine pouvaient baisser de manière significative le pH urinaire [112, 113, 114]. Cependant, aucune étude n’a évalué l’impact de l’acidification urinaire sur la formation de nouveaux calculs d’infection ou sur la récidive.

Les calculs de types IIIb (acide urique majoritaire [AU]) et Ia+IIIb (COM+AU majoritaires) sont souvent rencontrés au cours d’un hyperinsulinisme en rapport soit avec un syndrome métabolique soit un diabète sucré. Ces patients ont pour particularité un défaut d’ammoniogenèse rénale [115] et un excès de production endogène des oxalates. Une hyperuricémie expliquée par l’hyperinsulinisme est fréquemment présente expliquant probablement des antécédents de goutte chez certains de ces patients.

La plupart des calculs d’acide urique idiopathiques chez l’adulte ne sont pas associés à une hyperuricosurie mais plutôt à un pH urinaire trop bas [115]. L’hyperuricosurie se définit par une excrétion d’acide urique>4mmol/24h. La présence d’une hyperuricosurie est aussi un facteur favorisant la formation de calculs d’acide urique qui peuvent néanmoins survenir même en cas d’uraturie normale. Dans la majorité des cas, l’hyperuricosurie est le résultat d’un excès alimentaire ou de syndrome métabolique mais il existe des cas rares de surproduction endogène par déficit enzymatique. Une hyperuricémie peut être présente mais il n’y a que peu de preuves de son association avec la formation de calculs [116].

Un traitement alcalinisant par voie orale a montré son efficacité dans la dissolution des calculs d’acide urique, qui servira également de traitement préventif des récidives [41, 90, 98, 117, 118, 119, 120].

Bien qu’ayant montré son efficacité dans le traitement de la goutte [121], un régime pauvre en purines n’a pas démontré une diminution de l’incidence des calculs d’acide urique.

Pak et al. ont comparé des patients (n =56) ayant des calculs d’acide urique avec un groupe témoin (n =56). Les résultats ont montré qu’un pH urinaire acide est un facteur majeur dans la lithogenèse des calculs d’acide urique [41], ce qui a été confirmé dans d’autres études [118].

Dans une étude rétrospective monocentrique incluant 216 patients ayant des calculs présumés uriques et traités par alcalinisation orale (citrate de potassium et/ou bicarbonate de sodium et magnésium), à la dose initiale de 20mEq 3 fois par jour et avec une cible de pH urinaire entre 6,5 et 7,2. à 3 mois de traitement, il a été observé un taux de réponse complète et partielle de 61v% et 14 %, respectivement mais 25 % des calculs n’ont pu être dissous [120].

Dans une étude portant sur 182 patients avec des calculs radiotransparents mesurant 1,3cm en moyenne et traités par citrate de potassium (20mEq 3 fois par jour), hyperhydratation (3L/j) et régime diététique adapté, 53,2 % des patients étaient SFR à 3 mois, 35,7 % étaient partiellement répondeurs et 11,1 % non répondeurs. À 6 mois, 83 % des patients traités étaient SFR. Après analyse de régression, la réponse thérapeutique à 3 mois constitue le facteur prédictif principal du succès à 6 mois [122].

En cas de calculs uriques≤15mm, une étude prospective non comparative suggère une efficacité de l’alcalinisation urinaire prolongée, associant citrate de potassium (40mEq/j) et du bicarbonate de potassium (20mEq/j) [119]. En effet, parmi 8 patients traités, une dissolution complète des calculs a été obtenue chez 3 d’entre eux à 6 semaines de traitement et chez 2 autres à 4 et 6 mois. Le pH moyen était significativement plus haut chez les patients traités (6,6 contre 5,53 le matin; p =0,03 et 6,57 contre 5,98 le soir ; p =0,092) [119].

L’utilisation de l’allopurinol dans le traitement des calculs d’acide urique est débattue puisqu’il existe un désaccord entre les recommandations américaines et européennes. Les revues de la littérature sont en accord avec les recommandations américaines pour ne pas introduire d’allopurinol dans le traitement des calculs d’acide urique à pH urinaire acide [76].

Marchini et al. ont étudié chez des patients aux antécédents de goutte, la composition des calculs identifiés et l’ont comparée à celle des patients non goutteux [123]. Les résultats ont montré que les calculs uriques purs étaient plus fréquents chez les patients goutteux (52,2 % vs 22,3 %, p <0,001). Les patients goutteux traités par allopurinol avaient moins de calculs uriques (30,4 % vs 56,4 %, p <0,001) mais plus de calculs oxalocalciques mono-hydratés (69,6 % vs 40,7 %, p <0,001) par comparaison aux patients non traités. L’allopurinol a donc un impact sur la composition des calculs de patients goutteux.

Il n’existe aucun essai randomisé sur l’utilisation de l’allopurinol pour les calculs d’acide urique.

Cependant une étude randomisée, chez des patients hyperuricosuriques avec normocalciurie, il a été démontré que l’allopurinol diminuait la récidive des calculs calciques [124]. L’hyperuricosurie diminue la solubilité du CaOx et est un facteur de risque bien documenté pour les calculs de CaOx [125]. De plus, Millman et al. ont analysé les urines de patients formant des calculs mixtes oxalocalciques et uriques et ont constaté une double sursaturation en acide urique non dissocié et en oxalate de calcium [126]. Un pH urinaire bas était le principal facteur qui augmentait la sursaturation en acide urique indissocié. Il était également constaté un impact favorable du traitement par allopurinol sur la récidive de ce type de calculs.

L’alcalinisation, induisant un pH urinaire>7, peut provoquer la formation d’autres types de calculs.

L’hyperuricurie est le facteur favorisant les calculs d’acide urique et d’urate d’ammonium (type IIId). Ces derniers sont plus fréquents dans des populations de faible niveau socioéconomique et dans les pays en voie de développement (Afrique, Asie du Sud Est) [127, 128, 129] mais il est constaté une augmentation de leur prévalence dans les pays industrialisés [130].

Leur cristallisation nécessite, outre l’hyperuricurie, un pH peu acide voire alcalin et une concentration élevée d’ammonium. Deux grands contextes pathologiques en sont responsables [127, 131] :

Tableau de recommandation 5

	Cas particuliers

Il s’agit des calculs de type V dont la fragmentation au laser dégage une odeur de soufre.

La base du traitement de la cystinurie est de solubiliser au maximum la cystine urinaire [135]. Une diurèse élevée est fondamentale pour diluer correctement la quantité de cystine urinaire et limiter la cristallisation [136, 137]. L’excrétion sodée, ainsi que l’augmentation de l’excrétion d’urée et la consommation d’aliments riches en méthionine (précurseur de cystine) augmentent l’excrétion urinaire de cystine [138, 139]. La dissolution de la cystine dans les urines est maximale pour un pH urinaire élevé [98, 137, 140, 141, 142, 143].

Plusieurs traitements ont prouvé leur efficacité : citrate de potassium, de bicarbonate de potassium, bicarbonate de sodium.

L’utilisation du citrate peut être limitée par la tolérance digestive ou l’existence d’une maladie rénale chronique sous-jacente limitant l’utilisation du potassium. L’utilisation de bicarbonate de sodium est toutefois possible, le bénéfice de l’alcalinisation restant supérieur au faible effet de l’augmentation des apports sodés sur le débit de cystinurie. En cas d’échec des traitements habituels, certains auteurs proposent l’utilisation des dérivés sulfhydrylés (Tiopronine et la D-penicillamine) (Cystéine-SS-Cystéine) [137, 144, 145, 146] dont l’utilisation est limitée par les effets indésirables. Il existe une corrélation entre la cristallurie et la récidive des calculs [147, 148].

Il existe un PNDS disponible sur le site de la HAS¹¹ .

Tableau de recommandation 6

L’hyperoxalurie primaire (3 types : HP1, HP2, HP3) est une maladie héréditaire du métabolisme de l’oxalate conduisant à l’apparition de calculs d’oxalate de calcium monohydraté et/ou une néphrocalcinose avec insuffisance rénale terminale. Elle est à l’origine d’environ 1 % des cas d’insuffisance rénale terminale (IRT) chez l’enfant. L’HP1 est la forme d’hyperoxalurie génétique la plus grave; bien que fréquemment diagnostiquée chez l’enfant, elle peut également être reconnue tardivement chez les adultes.

Le diagnostic repose sur l’analyse du calcul (type Ic), de l’oxalurie, puis du génotypage, car la confirmation du type d’hyperoxalurie est indispensable dans la prise en charge [152].

Le traitement conservateur (hydratation, pyridoxine, inhibiteurs de la cristallisation) est essentiel et doit être précoce. La prise en charge thérapeutique du type 1 a été révolutionnée par l’autorisation des ARN interférents (ARNi – Lumasiran) en 2020 dans les suites des résultats de l’étude randomisée ILLUMINATE A [153].

Un PNDS a été publié par la HAS [154]. De nouvelles recommandations européennes ont été publiées en 2023 [155].

Tableau de recommandation 7

L’hyperoxalurie entérique désigne l’élévation de l’oxalurie en réponse à une hyperabsorption digestive d’oxalate. Cette hyperabsorption est liée à une modification anatomique et/ou fonctionnelle du tube digestif.

L’hyperoxalurie entérique se manifeste principalement par des calculs de type Ie. Le risque est corrélé à la longueur de la résection intestinale et au degré de stéatorrhée [174, 175]. L’hyperoxalurie entérique est secondaire à une hyperabsorption colique de l’oxalate [174] qui résulte d’une augmentation de la quantité d’oxalate libre dans la lumière digestive [176] [177]. Les acides gras et les sels biliaires non absorbés [178] chélatent le calcium et empêchent la formation de sels d’oxalate de calcium, non absorbables. L’administration orale [179] de calcium permet de contrebalancer partiellement ce phénomène.

Les modifications du microbiote intestinal, à travers la disparition des bactéries oxalotrophes comme Oxalobacter formigenes , augmentent aussi la quantité d’oxalate absorbable. Des facteurs pro-lithogènes, liés aux diarrhées et à la malabsorption, majorent le risque lithiasique :

L’hypomagnésurie est secondaire à la perte digestive de magnésium. L’hypocitraturie est secondaire à la perte digestive de bicarbonates ; cette dernière induit une acidose métabolique à l’origine d’une réabsorption du citrate urinaire (métabolisé ensuite en bicarbonate) [180, 181].

En plus de la prise en charge spécifique de la malabsorption, le traitement est basé sur [49] :

Plusieurs études évaluant les différentes modalités thérapeutiques ont été identifiées [46, 174, 182, 183, 184].

Tableau de recommandation 8

Les calculs de type IVa2 (constitués de phosphates de calcium majoritaires, essentiellement de carbapatite, et souvent riches en protéines) évoquent un trouble de l’acidification des urines rencontrés généralement dans certaines acidoses tubulaires d’origine génétique ou secondaire. Ces calculs IVa2 sont souvent associés à une cristallisation intratubulaire papillaire qui peut être observée lors des explorations endoscopiques des papilles en urétéroscopie [185].

L’acidose tubulaire distale (ATD) de type 1 est une maladie rare (1 pour 100 000) caractérisée par un défaut d’acidification urinaire induit par un déficit de sécrétion tubulaire des ions H+ [186]. La forme classique associe une acidose métabolique hyperchlorémique, une hypokaliémie, une hypocitraturie, une hypercalciurie et un pH urinaire anormalement élevé (>6) [186].

C’est une maladie ayant des conséquences cliniques sévères, à savoir [186] :

Elle peut être d’origine :

Le traitement d’une ATD secondaire passe avant tout par le traitement de la cause.

Ce chapitre s’appuie sur les recommandations de l’EAU, sur celles de la Société européenne de néphrologie pédiatrique (ESPN), sur celles de la Société européenne des maladies rénales rares [187] et sur les données réglementaires récentes relatives à la validation de l’indication de nouvelles molécules (méthode APDATE). D’autres études originales ont été identifiées [99, 101, 186].

Le traitement de l’ATD a pour objectif principal de corriger l’acidose métabolique et par conséquent de lutter contre ses conséquences osseuses et rénales [186]. Il convient de mettre en place une stratégie thérapeutique alcalinisante associée à une supplémentation potassique.

La prescription de microgranules LP contenant du citrate de potassium et bicarbonate de potassium a montré un meilleur contrôle du taux de bicarbonate et une réduction de la calciurie [99, 101]. En effet, l’administration du traitement en deux prises améliore son observance, la qualité de vie et réduit les effets secondaires digestifs. Le SIBNAYAL® (citrate de potassium/bicarbonate de potassium) représente une alternative au traitement alcalinisant sous forme de préparation magistrale, et a fait l’objet d’un avis favorable de remboursement par la commission de transparence de la HAS en décembre 2021¹⁰.

Chez les enfants tout particulièrement, cette spécialité pharmaceutique doit permettre de réduire le nombre de prises quotidiennes par rapport à une préparation magistrale pouvant nécessiter jusqu’à 6 prises par jour.

Ce chapitre s’appuie sur les recommandations de l’EAU, sur celles de la Société européenne de néphrologie pédiatrique (ESPN), sur celles de la Société européenne des maladies rénales rares [187] et sur les données réglementaires récentes relatives à la validation de l’indication de nouvelles molécules (méthode ADAPTE).

Leur utilisation dans le traitement de l’ATD reste controversée en raison de l’absence de données solides montrant leur efficacité dans la réduction de l’hypercalciurie. L’hypercalciurie dans l’ATD étant la conséquence de l’acidose, il convient de privilégier en première intention une supplémentation alcaline.

Tableau de recommandation 9

Le PNDS de « lithiase de l’enfant » traite de la problématique de l’adicose tubulaire distale¹² .

	Disclosure of interest

Disclosures are described in 2022 RECOMMENDATIONS OF THE AFU LITHIASIS COMMITTEE: Evidence acquisition.